E se la terapia genica curasse la sordità?

L’udito è il primo dei cinque sensi a svilupparsi durante la gravidanza e mediare i primi contatti del nascituro con l’ambiente esterno. Esistono delle patologie però, diagnosticate solitamente in epoca neonatale, che impediscono questi contatti e che prendono il nome di sordità congenite. A loro volta queste si suddividono in sindromiche e non sindromiche.

Oltre la metà dei casi di sordità congenita non sindromica, cioè non associata ad altre anomalie del corpo, ha una causa genetica e circa l’80% di questi casi è dovuta a forme autosomiche recessive (entrambe le copie del gene sono mutate) note con la sigla DFNB. La patologia colpisce l’orecchio interno, in particolar modo le cellule predisposte alla ricezione del suono presenti a livello di un complesso chiamato Organo del Corti, causando nei bambini affetti una perdita dell’udito bilaterale che solitamente è congenita. Viene definita come prelinguale, se ostacola l’apprendimento della parola, oppure a volte può avere insorgenza tardiva (meno frequente) e per questo definita postlinguale (dopo i 36 mesi di vita).

Un tipo particolare di malattia (DFNB9) presenta una mutazione a carico del gene OTOF che codifica per una proteina l’otoferlina: si parla di sordità prelinguale di grado severo.

È noto ormai da quasi 20 anni che topi privi di otoferlina sono sordi e non presentano le normali risposte neuronali a seguito di stimoli acustici. La prima cosa che si pensò fu che l’otoferlina mutata potesse alterare la morfologia delle sinapsi delle cellule ciliate, la cui funzione è quella di trasformare i suoni percepiti in un messaggio chiaro per il cervello.

Queste strutture però sia nei topi con mutazione sia nei topi sani, si presentavano similari. Dunque, i ricercatori ipotizzarono che il ruolo della proteina fosse da ricercarsi in processi legati alla dinamica delle vescicole sinaptiche più che ad alterazioni morfologiche delle stesse; infatti diversi test, condotti da Roux e colleghi, nel 2006 rivelarono che l’otoferlina interagisce con i componenti dell’apparato di secrezione vescicolare attraverso dei meccanismi calcio-dipendenti ed una sua mutazione impedisce il legame della stessa al calcio ione. La diretta conseguenza è che viene manomessa la fusione delle vescicole alla membrana presinaptica con liberazione del neurotrasmettitore in esse contenuto. Essendo impedito questo meccanismo, qualsiasi impulso sonoro non riesce ad essere trasmesso dal nervo acustico e quindi percepito in maniera cosciente dal soggetto.

Gli impianti cocleari sono attualmente l’unica opzione terapeutica per recuperare l’udito in questi pazienti. Questi sono dei dispositivi in grado di trasformare i suoni in impulsi elettrici e di inviarli al nervo acustico, nonostante l’alterazione funzionale e/o morfologica degli apparati a monte.

Uno studio pubblicato il 19 Febbraio 2019 sulla rivista PNAS, potrebbe però aprire nuovi scenari eclatanti e per farlo si servirebbe della terapia genica.

Secondo questa ricerca la terapia genica risolverebbe definitivamente la sordità congenita nei topi in modo tale che a breve cominceranno i primi test sull’uomo. Omar Akil ed il suo team sono riusciti a ripristinare l’udito in topi adulti affetti da DFNB9 sfruttando il DNA come un farmaco: l’iniezione del gene mutato (gene OTOF), veicolato da vettori virali (virus adeno-associati), sembrerebbe correlare con il ripristino a lungo termine dell’espressione di otoferlina nelle cellule ciliate ed il ripristino della funzione uditiva.

I segreti di questa tecnica sono da ricollegare alla possibilità di andare a “tagliare” le porzioni di materiale genetico interessate dalla mutazione ed andarle a sostituire inserendo il gene corretto, con relativa espressione della proteina prima difettosa.

Inoltre sembrerebbe non essere importante il periodo di somministrazione della terapia. Il sistema uditivo si forma in utero già entro le prime 20 settimane, mentre la diagnosi si fa solitamente in età neonatale e non alla nascita. Questo apre nuovi scenari nella terapia delle sordità congenite, insieme a quelle con mutazione d‘otoferlina, suggerendo sviluppi imminenti che potrebbero cambiare drasticamente la vita di questi bambini.

Claudia Di Mento