Eparina e Covid-19: come e perchè della nuova sperimentazione AIFA

Negli ultimi giorni è stata data molta attenzione all’utilizzo dell’eparina nella terapia contro il SARS-CoV-2. Descritta da alcune testate giornalistiche con titoli sensazionalistici come “cura contro il Coronavirus” o letteralmente “molecola di Dio”, l’eparina è davvero una “novità” tanto importante? Importante lo è senz’altro, ma una novità certamente no, vediamo perché. 

Cos’è l’eparina e quando viene utilizzata

L’eparina è una molecola con funzione principale di anticoagulante naturale. Si lega a un fattore del sangue, l’antitrombina III (AT-III), che a seguito del legame con l’eparina stessa cambia conformazione esponendo il suo sito attivo. L’AT-III attivata a sua volta inattiva la trombina, il Fattore X, e altre proteasi coinvolte nella coagulazione del sangue. Per la sua funzione biologica l’eparina viene utilizzata da decenni in casi di infarto miocardico, fibrillazione atriale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare ed altre condizioni in cui si formano trombi nel circolo sanguigno.  

Perché utilizzare l’eparina in una polmonite virale

Non bisogna pensare che, in corso di polmonite, il resto dell’organismo non sia coinvolto. Possono essere variamente interessati cuore, reni, fegato, cervello e nervi, sistema emopoietico (ecco un articolo divulgativo della Fondazione Veronesi). Ciò può avvenire per azione diretta del virus, o anche per azione indiretta. La spiegazione è semplice: in corso di polmonite, specie se di grave entità, vengono rilasciate elevate quantità di chemochine e citochine pro-infiammatorie che agiscono a livello sistemico e alterano, tra gli altri, il normale equilibrio della coagulazione. Infiammazione e coagulazione sono strettamente correlate e si influenzano vicendevolmente, anche a livello polmonare. 

Queste complesse interazioni molecolari sono state comprovate clinicamente da diversi studi. Ricerche condotte nell’ambito del “MEGA study” (Multiple Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis), uno degli studi più estesi mai compiuti per lo studio di fenomeni trombotici, hanno confrontato 4956 pazienti affetti da TVP (trombosi venosa profonda) o EP (embolia polmonare) contro oltre 6000 controlli. Nell’ambito di tali gruppi, è stato dimostrato come, nella sottopopolazione di pazienti affetti da polmonite, il rischio di andare incontro a TVP fosse di 3-4 volte maggiore e il rischio di EP, con o senza TVP, fosse da 6 a 10 volte maggiore.  

Per queste ragioni, già note, l’utilizzo di eparina a scopo preventivo è indicato dall’OMS in corso di COVID-19 fin da inizio gennaio. 

Le caratteristiche della COVID-19 che fanno ben sperare

Sono state riscontrate alcune peculiarità che hanno catturato l’attenzione della comunità scientifica. 

Premettendo che il fulcro del discorso sono i pazienti ricoverati in terapia intensiva, e non tutti i soggetti positivi al SARS-CoV-2, un recente studio ha evidenziato come oltre il 30% dei soggetti ammessi in ICU manifesti complicanze trombotiche. Si tratta di un’incidenza molto significativa che non va sottovalutata.  

Inoltre è stato dimostrato che il Sars-Cov-2 lega l’eparan-solfato e l’eparina endogena prodotti dal nostro organismo e localizzati soprattutto nella membrana basale delle arterie polmonari. Il legame avviene tramite il dominio RBD della proteina Spike S1 e provoca un’importante alterazione conformazionale che inattiva tali molecole. Non solo le molecole endogene, ma anche l’eparina esogena subisce lo stesso effetto. Questo apre le porte a diversi ragionamenti: da un lato il virus provoca direttamente, oltre che scatenando un’intensa risposta infiammatoria, un’alterazione dei processi emocoagulativi; dall’altro l’eparina potrebbe avere un ruolo nel “sequestrare” il virus inibendone l’ingresso nelle cellule.  

Non a caso si sta ipotizzando la somministrazione del farmaco per via inalatoria, nebulizzata, per sfruttare questa sua azione diretta “antivirale”. 

L’eparina non è solo un anticoagulante

La sperimentazione dell’eparina in casi di ALI (Acute Lung Injury), come può essere la ARDS (Sindrome da Distress Respiratorio Acuta) da qualsiasi causa, è in corso da oltre un decennio. Il razionale di ciò è che tale molecola ha dimostrato in numerosi studi molte altre proprietà oltre a quella anticoagulante.  

In vitro l’eparina è in grado di inibire la cascata di trasduzione del fattore NF-κB e di ridurre così l’espressione di molteplici mediatori pro-infiammatori nei macrofagi alveolari e negli pneumociti. In vivo, attraverso studi su topi con ALI indotto, sono stati dimostrati effetti simili di inibizione del NF-κB e del TGF-β, ma anche di riduzione del reclutamento di granulociti neutrofili e dell’edema alveolare, tramite somministrazione per via inalatoria. Inoltre ridurrebbe la disfunzione endoteliale avendo un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare.

Anche se questi effetti ottenuti in vitro e su modelli animali non hanno avuto lo stesso riscontro in studi clinici applicati a pazienti sotto ventilazione meccanica, in pazienti con ARDS manifesta la somministrazione di eparina ha ridotto il numero di giorni di ventilazione meccanica necessari per il recupero. Inoltre, una meta-analisi ha evidenziato come il trattamento per via inalatoria con eparina a basso peso molecolare entro i primi 7 giorni di ALI/ARDS riducesse il rischio di mortalità del 48% entro la prima settimana e del 37% entro il primo mese, migliorando anche l’efficacia degli scambi gassosi polmonari, specie nei pazienti trattati con alte dosi. Gli stessi autori dichiarano però che il basso numero di studi e di pazienti esaminati potrebbe rendere i risultati fuorvianti, per cui sono necessari ulteriori dati clinici da analizzare.  

Il punto della situazione

Premessa l’assenza di una terapia efficace contro la COVID-19, l‘elevata incidenza di complicanze trombotiche nei pazienti affetti e le potenziali azioni multiple dell’eparina hanno portato l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ad approvare un nuovo protocollo di sperimentazione.  

Il documento dell’AIFA descrive come la COVID-19 segua schematicamente tre fasi di malattia:  

• una fase precoce con sintomi simil-influenzali;  
• una parte di pazienti passa ad una seconda fase che si caratterizza per una polmonite interstiziale spesso bilaterale;  
• in una terza fase, in un numero di casi limitato, si può evolvere verso un quadro clinico ingravescente dominato dalla cosiddetta tempesta citochinica, con uno stato iperinfiammatorio che può sfociare in ARDS grave e in alcuni casi in CID (Coagulazione Intravascolare Disseminata).  

In tale complesso quadro le EBPM (eparine a basso peso molecolare) si collocano: 

• Nella fase iniziale della malattia, quando è presente la polmonite, a dose profilattica con lo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso, come già noto.  
• In fase avanzata, in pazienti ricoverati in terapia intensiva, per contenere i fenomeni trombotici conseguenza dell’iperinfiammazione. In tale caso le EBPM dovranno essere utilizzate a dosi terapeutiche.   

14 centri italiani sono stati coinvolti nello studio; il farmaco sarà fornito gratuitamente dall’azienda farmaceutica Techdow Pharma e somministrato a 300 pazienti ammessi alla sperimentazione per via sottocutanea. Un primo gruppo di 200 pazienti con dose di profilassi (pari a 4.000 U.I.) e un secondo di 100 partecipanti con dosi terapeutiche intermedie (di 6.000, 8.000 o 10.000 U.I. in base alla massa corporea).  

Si spera così di rispondere ai quesiti irrisolti sui potenziali effetti terapeutici e non solo preventivi dell’eparina nei pazienti con COVID-19. Va però sottolineato che si tratta di tutt’altro che una novità o un farmaco miracoloso, come è stato pubblicizzato. Ma potrebbe rivelarsi una potenziale speranza in più, al pari di molti altri farmaci di cui si è discusso, in pazienti in fase avanzata di malattia per i quali purtroppo, ad oggi, la medicina non può far altro che andare per tentativi. 

Davide Arrigo

 

Bibliografia:

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/Eparine+Basso+Peso+Molecolare_11.04.2020.pdf/31ad4388-05aa-956b-c1a3-10cbd5354fc3
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2012.04732.x
https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(20)30120-1/pdf
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.29.971093v1.full.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5799142/#r11
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jth.14821
http://www.ijcem.com/files/ijcem0057580.pdf