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Farmaci agnostici: il futuro dell’oncologia

Recentemente nel campo dell’oncologia sono stati introdotti dei nuovi promettenti farmaci detti “agnostici“. Come funzionano? Qual è la differenza rispetto agli altri farmaci attualmente in uso?

Per poter capire come funzionano, iniziamo col parlare del perché ci si ammala di cancro.

Perché ci si ammala di cancro?

Il cancro è ad oggi una patologia assai diffusa e l’incidenza dei tumori nei decenni è andata aumentando. Ma da cosa nasce un tumore?
I tumori sostanzialmente possono essere definiti come una crescita incontrollata di cellule “impazzite”.
Normalmente, infatti, tutti i nostri tessuti si rinnovano, le cellule vecchie vengono sostituite da cellule nuove. In questo modo il nostro organismo riesce a riparare i vari danni che subisce.

Tuttavia, quando una cellula non riesce più a percepire i segnali di “stop”, continua a dividersi e moltiplicarsi, invadendo i tessuti vicini e lontani. Per quale motivo accade?
Perché ha subito delle mutazioni tali da farle perdere i freni inibitori o potenziarne l’attività moltiplicativa.

Perché avvengono le mutazioni?

Le mutazioni che causano il cancro hanno molteplice origine.

Possono essere congenite, come in varie sindromi caratterizzate da aumentata incidenza di tumori (dovute a mutazioni nelle cellule germinali dei genitori).

Possono essere provocate da cattivi stili di vita, includendo fumo, alcolismo, obesità, sedentarietà, ecc. Tutte condizioni che fanno sì che vengano rilasciate sostanze “velenose” o pro- infiammatorie. Nel tempo, esse danneggeranno le cellule, spingendole a replicarsi di più, con più probabilità di mutare.

Fonte: medimagazine

Possono essere causate da agenti esterni come virus (epatite, HIV, HPV e altri), radiazioni ionizzanti, veleni, pesticidi ecc., che attraverso particolari meccanismi possono danneggiare il DNA della cellula.

Ancora, possono essere casuali, in quanto la massima parte delle nostre cellule si moltiplica ripetutamente nell’arco della nostra vita. Ad ogni moltiplicazione c’è un certo tasso di errore nel copiare il DNA della cellula progenitrice. Questo, moltiplicazione dopo moltiplicazione, può portare ad un accumulo di errori che prima o poi può esitare in cancro.

Aggiungiamo poi che, grazie ai progressi della medicina, la vita media ha subito un’enorme allungamento rispetto al passato (si è passati da un’aspettativa di vita media di 50 anni negli anni ’20, agli attuali 81-85 anni). Più viviamo, più è probabile subire mutazioni per i fattori sopra elencati.

L’oncologia come cura attualmente il cancro?

Il razionale della terapia in oncologia sta nell’eliminare tutta la massa tumorale. Questo lo si può fare con interventi chirurgici, in genere quando il tumore è agli stadi iniziali (per questo è importante la prevenzione, per “prendere un tumore in tempo”), oppure usando radioterapia, chemioterapia e farmaci biologici, insieme alla chirurgia o qualora il tumore sia inoperabile in quanto ha dato metastasi in zone del corpo difficili o impossibili da raggiungere.

Con la chemioterapia si vanno ad usare farmaci che colpiscono tutte le cellule che si moltiplicano velocemente.
Ecco perché si hanno degli effetti collaterali ai capelli, alla pelle, all’intestino e in altre sedi. Infatti, i tumori sono costituiti da cellule impazzite che si moltiplicano in fretta, per cui con questi farmaci si riesce a colpire abbastanza bene un tumore, seppur con i numerosi effetti collaterali.

Fonte immagine: medicina online

L’avvento della genetica, dei supercomputer e l’avanzamento della tecnologia hanno poi portato a creare dei farmaci chiamati “biologici”, in quanto costituiti da molecole in grado di interagire in modo mirato con i recettori e gli enzimi delle cellule tumorali.

Studiando per esempio i tumori del seno, si è visto che molti presentano la mutazione del recettore HER2, per cui per questi tumori si può usare un farmaco specifico che blocchi tale recettore (Trastuzumab), facendo sì che si abbiano meno effetti collaterali al resto del corpo.

Per ogni tumore, inoltre, l’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) redige delle linee guida da seguire (una per ognuno, che sia seno, colon, polmone, prostata, cervice, ovaio ecc.). Sono stilate seguendo le più moderne evidenze scientifiche in ambito internazionale (American Joint Committee on Cancer, PubMed ecc.).

Fonte immagine: AIOM

Se per esempio viene scoperto che per il tumore al colon ad un certo stadio è più efficace la combinazione chemio + farmaco molecolare + intervento, verrà raccomandato di seguire questo protocollo piuttosto che il precedente.

Cosa cambia con i farmaci agnostici?

Finora si è seguito il “modello istologico” nella cura dei tumori, ovvero dopo aver analizzato il tumore al microscopio, si identifica a che tipo di tessuto appartiene e si tratta di conseguenza.
Ma oggi in oncologia sta iniziando a prendere piede il “modello genetico”.

Analizzando infatti dei marker specifici, per ogni mutazione, come ad esempio il deficit di riparazione del mis-match repair DNA (dMMR), l’instabilità dei microsatelliti (MSI-H), l’espressione di molecole come PD-L1, si può capire quale categoria di pazienti risponderà o meno ad esempio all’immunoterapia, indipendentemente dalla sede del tumore.

Ancora, fusioni di geni NTRK1/NTRK2/NTRK3 sono dei grandi esempi di mutazione genetica “driver” (ovvero che dà inizio alla trasformazione tumorale della cellula). Inibendo questi geni, si hanno importanti risposte terapeutiche, indipendentemente dall’età del paziente e dal tumore di origine.

Tra i tanti nuovi farmaci disponibili troviamo ad esempio il Pembrolizumab. È un anticorpo monoclonale capace di bloccare l’azione di PD-L1, molecola attraverso cui i tumori riescono a sfuggire al sistema immunitario.
Questo farmaco si può usare nel tumore del polmone, nei tumori della testa e del collo, nei linfomi di Hodgkin, nel cancro dello stomaco e della cervice. Non importa la sede, ma solo la sovra-espressione del PD-L1, per poter iniziare la terapia.

Fonte immagine: alcase Italia

Ancora, il Larotrectinib, un inibitore delle tropomiosina chinasi TrkA, TrkB e TrkC. Viene usato in tutti i tumori con la fusione dei geni NTRK, tra cui polmone, melanoma, tumori gastrointestinali stromali, colon, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, ecc.
Non importa dove sia il tumore: se tra le sue mutazioni c’è la fusione dei geni NTRK, questa molecola funzionerà.

Conclusioni

I progressi della ricerca hanno portato la medicina a non dare più semplicemente cure uguali per certe malattie. Oggi si parla infatti di “Tailor made medicine” ovvero “medicina cucita sulla persona”.

Sia dal punto di vista biologico che psicologico, le persone, come le loro malattie, per quanto simili, hanno delle piccole differenze. Per curare al meglio ogni individuo è bene andarle a ricercare. In questo modo, si capirà quale sia la terapia migliore per quella malattia, ma soprattutto per quella singola persona.

Roberto Palazzolo

Radiazioni: tra misticismo e realtà

Spesso le parole nucleare o radiazioni ci fanno paura e vengono viste con scetticismo nell’immaginario collettivo. La scienza ci dice tuttavia che sono dei fedeli alleati in molti ambiti. Andiamo a vedere in che modo.

Cos’è una radiazione ionizzante

Benefici delle radiazioni 

Rischi delle radiazioni

Nuove scoperte

Risposta adattativa alle radiazioni 

Conclusioni

Cos’è una radiazione ionizzante

La radiazione ionizzante è un tipo di energia rilasciata dagli atomi che viaggia sotto forma di onde elettromagnetiche (gamma o raggi X) o particelle (neutroni, beta o alfa). La disintegrazione spontanea degli atomi è chiamata radioattività e l’energia in eccesso emessa è una forma di radiazione ionizzante.

Le radiazioni ionizzanti possono essere raggruppate come direttamente ionizzanti o indirettamente ionizzanti.

Qualsiasi particella carica con massa può ionizzare gli atomi direttamente per interazione fondamentale attraverso la forza di Coulomb se trasporta energia cinetica sufficiente. Tali particelle includono nuclei atomici, elettroni, muonipioni carichi, protoni e nuclei carichi energetici privati ​​dei loro elettroni. Quando si muovono a velocità relativistiche (vicino alla velocità della luce) queste particelle hanno energia cinetica sufficiente per essere ionizzanti e danneggiare il DNA.

La radiazione indirettamente ionizzante è elettricamente neutra e non interagisce fortemente con la materia. Quindi, la maggior parte degli effetti di ionizzazione è dovuta alla ionizzazione secondaria, tramite formazione di ROS (Specie Reattive dell’Ossigeno).

Benefici

Grazie alla scoperta delle radiazioni la scienza ha fatto balzi da giganti. Una delle principali applicazioni delle radiazioni è rappresentata dalla diagnostica in ambito medico.

Nel 1895 Wilhelm Conrad Röntgen ha scoperto ed eseguito la prima radiografia della storia, cambiando la medicina in modo radicale. Oggi, infatti,  è indispensabile l’uso delle radiazioni non solo nella diagnosi, ma anche nella cura di molte malattie.

Con la radiografia, ad esempio, risulta possibile lo studio dello scheletro, ma anche dei tessuti molli, sebbene con una proiezione bidimensionale. Con la TC si possono studiare le più disparate lesioni d’organo con delle ricostruzioni tridimensionali. Ancora, sfruttiamo tecniche come la PET che ci permette di valutare il metabolismo delle cellule e quindi di studiare patologie tumorali e infiammatorie.

In ambito non medico le radiazioni hanno svariati utilizzi: dalla Cristallografia a raggi X, che permette di studiare la struttura tridimensionale di ogni molecola a livello atomico, alla sterilizzazione di materiali tramite l’utilizzo di raggi UV o Gamma, a seconda dei vari usi.

Crediti immagine: https://iycr2014.cristallografia.org/

Ancora, è possibile usare le radiazioni di decadimento del Carbonio14 per riuscire a datare l’età di qualunque oggetto. Infatti questo isotopo del Carbonio ha un tempo di dimezzamento 5734 anni, calcolando quanti atomi di esso sono presenti in un oggetto, è possibile definirne la vita.

Rischi

Effetti delle radiazioni sul corpo umano Fonte: concert-h2020.eu

Ma non è tutto oro quel che luccica, infatti ad alte dosi le radiazioni hanno effetti collaterali:

  • Secondo le tabelle dell’Oms, se si viene esposti a 1.000 mSv nell’arco di un’ora si incorre in alterazioni temporanee dell’emoglobina.
  • Quando si sale a 2000-5000 mSv/h si hanno perdita dei capelli, nausea, emorragie, cataratta, danni a: tiroide, midollo osseo, intestino, pelle, organi riproduttivi.
  • Con 4000 mSv/h assorbiti in una settimana si ha la morte nel 50% dei casi, con 6 è morte certa e immediata.

Tuttavia simili livelli di radiazioni sono impossibili da raggiungere in condizioni normali, infatti una radiografia del torace espone a circa 0.7 mSv, mentre una TAC con mezzo di contrasto espone a circa 6-7 mSv.

Livelli di radiazioni in ambito medico – Fonte: UFSP

Nuove scoperte

Attualmente il sistema usato per la radioprotezione si chiama LNT (modello lineare senza soglia) che si basa sostanzialmente sul diminuire le radiazioni alla minima dose necessaria (As Low As Reasonably Achievable). Questo sistema però, si basa non su dati certi ma sulla credenza popolare, dato che quando fu istituito si ignoravano gli effetti delle radiazioni.

Nuovi studi dimostrano come questo concetto limita troppo l’uso delle radiazioni, infatti è stato provato che sotto i 100 mSv all’anno non ci sono effetti collaterali sulla salute, neanche lievi. Anzi, è stato dimostrato da una metanalisi su più di 1 milione di lavoratori a rischio che minime dosi di radiazioni, stimolando i processi di riparazione del DNA, si sono rivelate protettive nei confronti di alcuni tumori solidi.

Differente risposta molecolare ai diversi dosaggi di radiazioni ©Jacopo Burgio

Sempre nello stesso studio hanno analizzato popolazioni che vivono in alcune regioni come Guarapari (Brasile), Kerala (India), Ramsar (Iran) e Yangjiang (Cina), dove la radiazione di fondo naturale (data per lo più dal gas Radon) può raggiungere diverse centinaia di mSv/anno. Inizialmente, i ricercatori si aspettavano di trovare una relazione positiva tra i livelli di radiazioni di fondo e il rischio di malattia. Nella maggior parte di questi studi i ricercatori non hanno riscontrato alcun rischio per la salute, confrontando le popolazioni residenti in aree di radiazioni di fondo di alto livello con quelle residenti in luoghi di radiazioni di fondo di basso livello. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato alcune prove che i livelli di radiazione di fondo naturale sono inversamente correlati con la mortalità per cancro.

Risposta adattativa alle radiazioni

Il nostro organismo, tende ad adattarsi ai vari stimoli esterni.

Una radiazione che va a colpire il DNA o che genera ROS, andrà a stimolare tutti quei processi di riparazione del danno cellulare insiti nel nostro genoma. Si va dalla morte programmata della cellula (apoptosi) all’attivazione delle elicasi e nucleotidasi. Esse andranno ad aprire il DNA tagliando la parte danneggiata, per andarla poi a sostituire con un frammento corretto (Riparazione per escissione di base, Riparazione per escissione di nucleotidi, Mismatch repair, ecc.) generato dalla DNA polimerasi.

Quando questo tipo di risposta adattativa alle radiazioni si attiva, un suo leggero eccesso può essere responsabile di un “plus di riparazione”, andando a riparare altre zone del DNA che magari erano danneggiate per altri motivi. Ecco spiegato il meccanismo attraverso cui minime dosi di radiazione sono protettive nei confronti di diversi tumori solidi.

Effetti fisiologici indotti dalle radiazioni ionizzanti ©Jacopo Burgio

Conclusioni

È chiaro che il modello LNT sia ormai obsoleto, e che, in generale, la concezione del nucleare “cattivo” sia sbagliata,come abbiamo analizzato in altri due precedenti articoli. Le radiazioni ed il nucleare ci proferiranno ulteriori soddisfazioni e opportunità se solo noi saremo capaci di vederli come tali senza pregiudizi. 50 anni fa saremmo morti perché la mancanza della TAC avrebbe fatto sfuggire le giuste diagnosi, oggi questo non accade. Dati gli imprevedibili progressi della scienza un domani, magari cureremo molto più facilmente patologie odierne di difficile gestione. Fidiamoci della Scienza!

Quest’oggi noi riscattiamo il mondo dal misticismo e dalla tirannia e lo accompagniamo in un futuro più radioso di quanto lo si possa immaginare.

 

Gabriele Galletta & Roberto Palazzolo

CRISPR Cas9 è Nobel per la Chimica 2020, cos’è?

l Nobel per la Chimica quest’anno è stato “vinto a parimerito” dalla chimica americana Jennifer A. Doudna e dalla biochimica francese Emmanuelle Charpentier, per lo sviluppo di CRISPR Cas9, una tecnica di editing genomico.

In cosa consiste questa scoperta? 

CRISPR cas9 è un metodo per “tagliare e cucire” il DNA nei punti che si desidera.  

Ha già aiutato molti scienziati nello studio e nella cura di molte patologie, negli OGM e nella ricerca di base. 

In molte malattie infatti, ci sono dei geni che sono difettosi o mancanti, oppure come nel caso dei tumori, mutati. 

Tramite questo ingegnoso sistema è possibile andare a tagliare via il gene difettoso e sostituirlo con una copia sana dello stesso, guarendo in una sola volta e definitivamente una determinata patologia. 

 

 

Ma non esistevano già tecniche di editing genomico?  

Sì, ma non erano sicure. 

L’editing genomico è una particolare tecnica di ingegneria genetica in cui si cancella, aggiunge o modifica, una porzione del DNA di un organismo vivente. 

Sin dagli anni 2000, mappato il DNA, si è pensato che una volta capito quale fosse il gene difettoso in una determinata patologia, sarebbe bastato correggerlo per far guarire il malato dalla patologia stessa: nacque così la Terapia Genica. 

 pensò all’inizio di utilizzare le proprietà di alcuni virus con trascrittasi inversa, capaci di inserirsi nel DNA della cellula infettata e vivere in essa per sempre, come ad esempio fa il virus dell’HIV. Questa tecnica tuttavia presentava degli svantaggi: 

Non si riusciva a controllare dove il pezzo di DNA da voler aggiungere fosse inserito. Questo comportava che se da un lato si potesse curare una patologia genetica, dall’altro se ne sarebbe potuta procurare una nuova, visto che inserendo a casaccio del DNA, esso poteva essere letto scorrettamente o poteva far “sfalsare” il resto del DNA, che venendo letto male, avrebbe comportato la nascita di altre patologie genetiche. 

 

Sarebbe come inserire una frase a caso in un libro, il lettore sarebbe confuso e potrebbe travisare il significato dell’intero paragrafo 

 ZFN e TALENs

Successivamente, sempre prima di CRISPR cas9, vennero utilizzate le tecniche ZFN (Zinc Finger Nucleases) e TALENs (Transcription activator-like effector nucleases). In queste due tecniche, venivano usate delle nucleasi, ovvero specifici enzimi che tagliano il DNA, per tagliare e successivamente inserire il DNA voluto all’interno del genoma dell’organismo. 

Le “dita di zinco” sono delle particolari proteine che abbiamo tutti nelle nostre cellule, che consentono di legare il DNA in specifici punti, si è pensato quindi di modificare queste proteine per realizzare appunto la tecnica ZFN. 

Crediti  immaginenature.com 

 

Mentre per la TALEN ci si è ispirati a delle proteine dette TALprovenienti dalle piante che le usano per difendersi da batteri o altri microorganismi, capaci anch’esse di legare il DNA in specifici punti e quindi tagliarlo. (1)

Crediti immagine: researchgate.net 

Qual era il problema di queste due tecniche?  

Che usavano delle proteine (strutture fatte da amminoacidi) per legare il DNA, che è  fatto di nucleotidi. Questo comportava una certa imprecisione, visto che per quanto specifiche, sequenze di DNA simili a quelle che si volevano modificare potevano essere presenti in altre parti del DNA, andando quindi a ricadere nell’errore di modificare parti non volute del genoma, con tutte le possibili patologie che ne potrebbero derivare nel caso della cura di malattie, o di inefficienza parlando di OGM. 

La svolta di CRISPR Ca9 

Nel 2011, Emanuelle Charpentier, studiando un batterio patogeno per l’uomo, lo Streptococcus Pyogenes, si accorse che questo batterio aveva un’arma per difendersi dai Batteriofagi (virus che attaccano i batteri). 

L’arma in questione era CRISPR. Letteralmente Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeatstraducibile con “brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari” 

In pratica il batterio che era stato attaccato da un virus, ne memorizzava il DNA o RNA, inserendolo poi nel suo Genoma, per far sì che ad una eventuale reinfezione, trascrivendo l’RNA da quelle sequenze che aveva memorizzato tramite CRISPR, poteva produrre delle sequenze di RNA complementari a quelle del virus, bloccandolo e avendo così una sorta di “immunità” ad esso (questo meccanismo è conosciuto come “RNA interference)  (2)

Crediti immagine: researchgate.net 

Non era nuovo questo meccanismo, in quanto fu notato per la prima volta nel 1993 dal biologo marino Francisco Mojica, in una serie di batteri. 

Dove sta quel plus che ha fatto vincere il Nobel alle due scienziate? 

Una scoperta quasi per caso: 

L’intuizione della scienziata Charpentier, sta nel fatto di aver notato che questo meccanismo di difesa non usava proteine, ma RNA e DNA come strumenti principali per riconoscere il DNA, per cui aveva una precisione molto maggiore rispetto a qualunque tecnica di editing genomico fino ad allora conosciuta.  

Così nello stesso anno, ha pensato insieme alla scienziata Jennifer Doudnadi iniziare a lavorare alla riproduzione in laboratorio del sistema CRISPR unito alla proteina (sempre batterica) Cas9, che è una endonucleasi, ovvero un enzima capace di tagliare il DNA. 

Cas9, associata a CRISPR e altre proteine come transcrittasi e transattivasi, sarebbe stata in grado di tagliare uno specifico punto indicato dalla sequenza nucleotidica voluta, per poi inserire, sempre con la stessa precisione, un eventuale pezzo di DNA nel punto desiderato. 

Dal 2012 la tecnica si è sparsa per il mondo ed è stata utilizzata per una miriade di esperimenti, dagli OGM, ai biocarburanti alla cura di tante patologie. 

Il Nobel 

Oggi, a distanza di soli 8 anni (un Nobel può richiedere decine di anni per essere assegnato, ma la loro scoperta è talmente importante da aver impiegato pochissimo tempo per essere riconosciuta), le scienziate Charpentier e Doudna ricevono il più ambito dei riconoscimenti scientifici. 

Questa scoperta mostra come oltre allo studio, che alla lunga paga, una buona intuizione ed una vivace creatività sono le armi migliori di uno scienziato. 

Dalla semplice osservazione del sistema immunitario di un batterio, le scienziate sono riuscite a ricavare un potentissimo strumento che aiuterà l’umanità negli anni a venire, in innumerevoli campi tecnico-scientifici. 

Grande plauso quindi a queste grandi scienziate, che possano continuare a migliorare il mondo grazie ad una delle più preziose e nobili attività umane, la ricerca scientifica, e che questo meritatissimo premio possa essere d’ispirazione per le generazioni odierne e future! 

(1) https://upbiotech.wordpress.com/2019/05/27/lediting-genomico-prima-di-crispr-cas/

(2) https://elifesciences.org/articles/13450

 

Roberto Palazzolo

Patologie incurabili, sequenziato per la prima volta un intero cromosoma umano, compresi i telomeri

Progresso tecnologico e speranze future per le patologie incurabili. 

Un team di scienziati statunitensi e britannici ha prodotto la sequenza di DNA senza interruzioni, dall’inizio alla fine, di un cromosoma X umano 

Un telomero è l’estremità di un cromosoma che protegge l’interno del cromosoma stesso dai danni durante la divisione cellulare. Crediti immagine: Darryl Leya, NHGRI 

 

Luglio 2020, una bellissima scoperta scientifica è passata un po’ in sordina. 

Un team di scienziati ha sequenziato interamente un cromosoma umano. 

Ma cosa significa? Non avevamo già sequenziato l’intero genoma umano? 

Sì e no. 

Nel 2000 grazie al “Progetto genoma umano” sono stati sequenziati e mappati tutti i geni (ovvero la parte di DNA che viene “letta” e quindi trasformata in proteina) del nostro DNA 

Tuttavia una parte del genoma, l’eterocromatina, a causa della sua compattezza” è stata impossibile da sequenziare 

In parole povere è come se fossimo riusciti a tradurre un libro senza però riuscire a tradurne la copertina, ma sappiamo tutti che in un libro anche la copertina ha la sua importanza. 

Ma come hanno fatto gli scienziati a sequenziale i Telomeri ed il Centromero, impresa ritenuta prima impossibile? 

Usando una particolare tecnologia con nanopori, sono riusciti ad evitare che le lunghe ripetizioni di nucleotidi che si susseguono in queste particolari regioni del DNA, facessero saltare la DNA polimerasi o peggio rompessero il filamento ottenuto.
La tecnologia a nanopori ha inoltre permesso di identificare sequenze con metilazioni, riuscendo così anche a vedere i cambiamenti epigenetici avvenuti nel cromosoma. 
Per quanto riguarda il centromero i ricercatori sono riusciti ad identificare le varianti della sequenza di ripetizioni, e usando dei marcatori hanno allineato le lunghe stringhe di DNA ottenute per poi unirle, coprendo l’intera lunghezza del centromero. 
Infine, usando software avanzati sono stati in grado di garantire una maggiore precisione per avere una maggiore accuratezza nella sequenza delle basi sequenziate. (1) Leggi Tutto

Correlazione 5G e Covid-19, tra verità e menzogna

Ennesima teoria complottista associa la tecnologia 5G al COVID-19, ma il mondo scientifico smentisce

Fra le varie teorie complottiste, non poteva di certo mancare un collegamento tra la rete 5G e il COVID-19.

Ebbene sì, a quanto pare è stato pubblicato uno studio, sulla rivista “Toxicology Letters”, di Ronald Neil Kostoff, un ricercatore di Scienze Spaziali presso la Georgia Institute of Technology, in cui si evidenzia come la rete 5G abbia indebolito il nostro sistema immunitario, tanto da renderci facili prede del virus che sta tenendo il mondo col fiato sospeso.

In Italia, la notizia ha ottenuto popolarità grazie anche al tweet di Gunter Pauli, il consigliere economico del Presidente del Consiglio Giuseppe Conte, che recita: “La scienza deve dimostrare e spiegare la causa e l’effetto. Ma la scienza prima osserva le correlazioni: fenomeni che sono apparentemente associati. Applichiamo la logica della scienza. Qual è stata la prima città al mondo coperta dal 5G? Wuhan! E quale la prima regione 5G d’Europa? Il Nord Italia”.

 

Tweet di Gunter Pauli

 

Ovviamente è una fake news, come ha tenuto a sottolineare il Ministero della Salute, ma è necessario, prima di entrare nel merito, fare un po’ di chiarezza.

Che cos’è la rete 5G e come funziona?

Per rete wireless, o Wi-Fi, si intende la tecnologia che ci permette di inviare dati da un dispositivo ad un altro, senza la necessità di una connessione fisica.

Nel settore della telefonia mobile, 5G è l’acronimo di 5th Generation, e indica tutte quelle tecnologie e quegli standard che porteranno a significativi miglioramenti, in termini di velocità e prestazioni, delle moderne tecnologie di trasmissione dati wireless.

Una rete LAN (Local-Area Network) utilizza le onde elettromagnetiche per collegare dei dispositivi, come cellulari e PC, alla rete wireless di quel determinato locale.

Ma cosa sono le onde elettromagnetiche?

Le onde elettromagnetiche sono perturbazioni dello spazio-tempo dovute a variazioni locali dei campi elettrico e magnetico.

Le onde elettromagnetiche possono essere classificate a seconda della loro frequenza (cioè al numero di oscillazioni al secondo) e, in base ad essa, si dividono in: onde radio, microonde, infrarossi, luce visibile, ultravioletti, raggi X e raggi gamma.

A loro volta esse si differenziano per la loro proprietà ionizzante, ovvero la capacità di trasportare abbastanza energia da strappare elettroni da atomi o molecole, ionizzandoli (da qui il nome “ionizzanti”). Quelle radiazioni che hanno questa capacità, ovvero le ionizzanti (che vanno dall’alto UV fino ai raggi gamma), sono dannose per l’uomo, soprattutto per il rischio che esse possano contribuire alla produzione di cellule tumorali da parte del nostro organismo, mentre le radiazioni non ionizzanti (dal medio UV fino alle onde radio) sono totalmente innocue.

Esistono evidenze sperimentali per le quali la rete 5G possa essere dannosa per il corpo umano?

La risposta è: assolutamente no. Diversi studi sono stati fatti sulla questione, e tutti portano allo stesso risultato, e cioè che non esistono prove a suffragio della dannosità della rete 5G: lo affermano l’American Cancer Society, l’Istituto Superiore di Sanità, lo Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risks (SCHEER), laFood and Drug Administration, International commission on non‐ionizing radiation protection (ICNRIP), ecc.

Il perché è facilmente intuibile: la rete wireless di cui usufruiamo ha una frequenza tale da essere collocabile tra le onde radio e le microonde che, come detto prima, rientrano tra le radiazioni non ionizzanti, e quindi non dannose per l’uomo.

 

Spettro elettromagnetico, con l’intervallo coperto dalla rete 5G

 

Torniamo, dunque, alla notizia principale.

Può la rete 5G debilitare il sistema immunitario, rendendoci facile preda per il COVID-19?

Come potrete facilmente intuire, la risposta è no, per gli stessi motivi elencati fino ad ora. La rete 5G è completamente innocua per il nostro organismo: non sortisce nessun effetto sul sistema immunitario in quanto non può assolutamente ionizzare gli atomi o le molecole del nostro organismo.

Se questa presunta ionizzazione è impossibile, vien da sé che in alcun modo la rete 5G possa far parte di una supposta debilitazione del nostro sistema immunitario. Di conseguenza, non ha favorito l’azione del COVID-19.

Quindi possiamo catalogare questa ennesima notizia collegata al 5G come una colossale fake news.

 

 

Giovanni Gallo

Con l’app DreamLab diventi parte attiva nella lotta contro il cancro (mentre dormi)

L’estate è ormai iniziata da molto, almeno secondo il calendario, la sessione estiva è terminata da poco e, che sia andata bene o male, ormai le vacanze sono vicine anche per i più stacanovisti (o comunque così si spera). Le giornate saranno lunghe e dominate, finalmente, da relax, mare, sole e granite, intervallate da lunghe dormite dopo notti brave. E se anche mentre dormiamo potessimo “pigliare pesci”? O comunque, se anche durante la nullafacenza potessimo produrre qualcosa di utile? Beh questo si può fare, e non sto parlando di una canna da pesca automatica per pescatori narcolettici (anche se ammetto che potrebbe essere una svolta per il mercato ittico).

Tutto ciò che serve è il nostro smartphone, un caricabatterie, l’app DreamLab e qualche buona ora di sonno. L’app in questione, sviluppata in comunione da AIRC e da Fondazione Vodafone, trasforma il nostro telefono in uno strumento virtuoso, capace di accelerare la ricerca sul cancro. Dopo aver scaricato l’app, totalmente gratuita, e aver collegato il telefono al caricabatterie, basterà attivare DreamLab per far sì che la potenza di elaborazione dello smartphone sia messa a disposizione della ricerca, in modo da velocizzare i complicatissimi calcoli che sono sempre necessari al giorno d’oggi per gli studi oncologici. Fondazione Vodafone ha già lanciato l’app nel Regno Unito, in Australia e in Nuova Zelanda, e in Italia ha messo l’app al servizio del progetto Genoma in 3D di IFOM, l’Istituto FIRC per l’oncologia molecolare.

Tanto vale approfittare, quindi, delle ore di inutilizzo dello smartphone e mettere in funzione la sua capacità di calcolo per uno scopo virtuoso. Quando lo smartphone è inutilizzato e collegato alla rete elettrica, l’app scarica piccoli pacchetti di dati, li elabora e li invia ai ricercatori. Così, contribuisce a indagare in modo analitico la struttura tridimensionale del Dna nel nucleo cellulare. Quello che una macchina con processore a otto core attiva 24 ore su 24 può fare in 600 giorni, mille smartphone attivi per sei ore a notte lo fanno in circa 20. Trenta volte in meno.

Come spiega Francesco Ferrari, a capo del progetto di ricerca e responsabile del laboratorio di genomica computazionale di IFOM, il progetto “Genoma in 3D” punta a caratterizzare in modo accurato la struttura tridimensionale del DNA. Finora la maggior parte della ricerca molecolare sul cancro si è concentrata sulle mutazioni che riguardano la porzione di DNA codificante per delle proteine particolari, ossia quelle che permettono o bloccano la replicazione cellulare. I geni che codificano per queste proteine infatti, se mutati, causano la proliferazione incontrollata delle cellule, quindi la neoplasia. Questa porzione, però, rappresenta solo una piccolissima parte del nostro DNA, circa il 2 per cento. Il restante 98 per cento contiene, tra le altre cose, “istruzioni” che servono a regolare se e quando i geni codificanti devono essere attivati, per fabbricare le rispettive proteine, e in che misura lo devono fare.

Ne consegue che capire il ruolo di queste regioni e come loro eventuali mutazioni influiscano sull’insorgenza e la progressione del cancro sia diventato di fondamentale importanza per la ricerca, essendo questo un mondo ancora quasi inesplorato. “Il fatto è” precisa Ferrari a AIRC “che all’interno del nucleo di una cellula i filamenti di DNA sono avvolti attorno a una serie di proteine e insieme a esse sono ripiegati in una specifica architettura in tre dimensioni che non è casuale, e anzi contribuisce a modulare la funzione delle regioni sia regolatorie sia codificanti.”

Matrice che rappresenta la struttura tridimensionale della cromatina

Per svolgere questo tipo di analisi servono strumenti bioinformatici e statistici molto potenti. È qui che entra in campo DreamLab. Più alto sarà infatti il numero di utilizzatori di smartphone che aderiranno al progetto, maggiore sarà la velocità di calcolo a disposizione dell’analisi dell’enorme quantità di dati sull’architettura 3D del DNA. L’applicazione è scaricabile gratuitamente per dispositivi Android e iOS. Sarà l’applicazione stessa a darci costantemente notizie riguardo la lotta contro il cancro e, in particolare, lo stato del progetto (ad oggi completato solo per il 4,24%), il numero di “dreamer” -utenti dell’app- (ad oggi solo 16,4 mila), e quanto noi stessi abbiamo contribuito nel nostro piccolo.

I risultati ci aiuteranno a interpretare il significato delle mutazioni nelle regioni non codificanti del genoma in pazienti con tumore” conclude Ferrari, sottolineando che all’inizio il progetto si concentrerà sul tumore del seno, uno dei più diffusi, per poi passare ad altri tipi di neoplasie come quelle del polmone e del pancreas.

Antonio Nuccio

Ingannare i tumori è possibile?

<< […] O chiusi in questo legno si tengono nascosti Achei, o questa macchina è fabbricata a danno delle nostre mura, per spiare le case e sorprendere dall’alto la città, o cela un’altra insidia: Troiani, non credete al cavallo. Di qualunque cosa si tratti, ho timore dei Danai anche se recano doni.>> Così diceva il sacerdote Laocoonte nell’Eneide prima che la città di Troia venisse rasa al suolo e proprio “cavallo di Troia” è l’appellativo che merita questa nuova scoperta dei ricercatori della Northwestern University di Evanston, Illinois.

Il professore Gianneschi ed il suo team hanno trovato un modo per somministrare chemioterapici in maniera mirata con un aumento della dose di attacco ed in modo assolutamente sicuro.

È da sempre oggetto di ricerche la scoperta di una via per colpire in maniera selettiva le cellule mutate risparmiando il tessuto sano, principale preoccupazione di tutte le terapie chemioterapiche. Inoltre è interesse comune scoprire un metodo per abbreviare la durata delle terapie aumentandone l’efficacia, che presenta una componente dose-dipendente non indifferente. È chiaro che però, non essendo scevra da rischi, la terapia deve essere eseguita con criteri specifici ed a misura del paziente e della malattia che lo affligge.

In questo studio pubblicato sulla rivista Journal of American Chemical Society (JACS) si affrontano proprio alcuni di questi temi con spunti interessantissimi per un riarrangiamento nella modalità di somministrazione di questi farmaci, il cui riconoscimento da parte di neoplasie un po’ più maligne, ne invalida l’efficacia.

L’inganno che subiscono le cellule tumorali è dovuto al mascheramento del farmaco, che perde le sue sembianze ed assomiglia ad un acido grasso a catena lunga (18 atomi di carbonio).

Complesso acido grasso-farmaco, si noti il mascheramento di quest’ultimo.

Gli acidi grassi sono componenti fondamentali dei lipidi e rappresentano, insieme a glucidi, proteine ed acidi nucleici, una delle quattro principali classi di composti organici di interesse biologico. Essi sono inoltre tra i principali e più redditizi substrati fonte di energia.

Soprattutto le neoplasie infatti, essendo costituite da cellule in attiva proliferazione, hanno necessità di avere introiti energetici quantitativamente maggiori. Questa particolarità viene ad essere sfruttata a nostro vantaggio: legando il farmaco all’acido grasso, una volta somministrato, questo viene ad essere veicolato nel circolo sanguigno da una proteina della famiglia delle albumine. Queste funzionano come delle navette che si fermano a seconda della destinazione che il loro contenuto ha. In questo caso, l’acido grasso viene riconosciuto da specifici recettori presenti sulle cellule tumorali che lo inglobano al loro interno, lasciando l’albumina libera in circolo per i prossimi passeggeri. In tutto questo le povere cellule mutate sono ignare di avere internalizzato non soltanto energia, ma anche ciò che di lì a poco le eliminerà.

Struttura del complesso acido grasso-farmaco e legame con albumina.

Una volta all’interno il complesso acido grasso-farmaco, viene ad essere metabolizzato dalla cellula neoplastica con attivazione dell’azione antitumorale ed uccisione della cellula stessa. Maggiore è il grado di aggressività, maggiore sarà la crescita della neoplasia e maggiore sarà la ricerca di materiale nutritivo con un aumento esponenziale di accumulo di farmaco all’interno del citoplasma.

Nello studio, eseguito in fase sperimentale sui topi, i ricercatori hanno utilizzato il sistema accompagnato dal farmaco chemioterapico Paclitaxel. Questo ha avuto notevole effetto nei tumori di pancreas, colon ed osso, tra i più frequenti e spesso a prognosi più infausta.

E se questo non bastasse, la ricerca condotta da Gianneschi e collaboratori ha dimostrato come le dosi del farmaco somministrato (Paclitaxel) potessero essere aumentate anche di 20 volte, senza che la sicurezza diminuisse o aumentassero gli effetti collaterali.

È chiaro dunque come determinati meccanismi propri del cancro possano essere un’arma a doppio taglio per lo stesso. E se la città di Troia è caduta, che non si riesca anche ad abbattere definitivamente i tumori?

 

Claudia Di Mento

È possibile diagnosticare un tumore con un prelievo di sangue?

Una delle maggiori problematiche della medicina moderna è la diagnosi precoce dei tumori maligni: identificarli in uno stadio iniziale corrisponde a dare ottime chance di guarigione al paziente. I metodi oggi a disposizione per ottenere tale scopo sono essenzialmente 2 ed entrambi presentano grossi limiti:

  1. Metodiche di imaging: ecografia, radiografia, TC (ex TAC), risonanza magnetica e altre, che ci permettono di visualizzare strutture all’interno del corpo umano. Tuttavia, neoplasie molto piccole sfuggono costantemente a queste metodiche, nonostante un tumore sia considerato tale già quando composto da poche cellule.
  2. Dosaggio di marcatori tumorali: sostanze che se rilevate su un campione di sangue in quantità elevate indicano la presenza di un tumore. Esempio noto è il PSA (Antigene Prostatico Specifico) per il cancro della prostata. Tuttavia questi markers mancano spesso sia di specificità (ovvero si riscontrano elevati anche in patologie benigne) sia di sensibilità (anche se è presente una neoplasia sono a livelli normali).

Moderna TC

Inoltre, per evitare indagini inutili e costose, l’utilizzo di entrambi deve essere mirato a quei soggetti che seppur sani presentano dei fattori di rischio (condizioni ambientali o ereditarie/familiari) che aumentano la possibilità di sviluppare un cancro.

In altre parole: sarebbe impensabile sottoporre annualmente tutta la popolazione a TC total-body nel tentativo di evidenziare una neoplasia, considerando anche che questa metodica usa radiazioni ionizzanti e quindi è potenzialmente dannosa se usata indiscriminatamente.

Ma veniamo al dunque: è possibile identificare tumori con tecniche non invasive per il paziente e allo stesso tempo efficaci?

Da qualche anno ormai si sta puntando sulla cosiddetta biopsia liquida. Questa tecnica non è altro che un prelievo di sangue, adeguatamente processato in laboratorio. Permette di rilevare molecole rilasciate dal tumore (ccDNA, DNA circolare circolante) e in alcuni casi cellule neoplastiche.

Comporta per il paziente un disagio minimo (per coloro i quali hanno timore del prelievo ancora la scienza non offre molte alternative), se confrontata alla biopsia classica. Questa consiste nel prelevare mediante un ago un campione di tumore, presenta rischio di complicanze e certamente chiunque preferirebbe fare un prelievo sanguigno piuttosto che vedere un ago abbastanza lungo bucare la propria pelle.

Se fino ad ora vi è sembrata una metodica promettente, è inutile sottolineare che -come tutte le cose belle- presenta notevoli difficoltà (soprattutto tecniche). Pertanto ad oggi più che per la diagnosi è usata per monitorare i pazienti con una neoplasia già nota, evitando l’esecuzione di più biopsie invasive.

Ma come è possibile isolare componenti del tumore in mezzo a tutte le altre cellule del sangue?

E se in quel campione specifico non fossero presenti?

A questi problemi ha provato a dare delle risposte il team di ricerca italiano dell’Università degli studi di Catanzaro, guidato dalla dottoressa Malara, in uno studio pubblicato su Nature (sezione oncologia di precisione) nel novembre 2018. Lo studio si concentra non sulla rilevazione di cellule o ccDNA, ma ha un approccio totalmente nuovo: la valutazione delle modificazioni del secretoma. Sicuramente ognuno di voi avrà sentito parlare di genoma, l’insieme di tutti geni presenti nel nostro DNA. Il secretoma non è altro che l’insieme di tutte le proteine secrete, ovvero immesse nei liquidi al di fuori delle cellule, dalle cellule stesse. In particolare, in caso di neoplasia è stato riscontrato un aumento della protonazione, ovvero della quantità di protoni legati a tali proteine.

Questa variazione è spiegata dalla predilezione delle cellule neoplastiche per la glicolisi , via metabolica che ha come risultato:

  1. La produzione di sostanze che rilasciano protoni che quindi si legheranno alle proteine secrete.
  2. La produzione di sostanze che alterano la struttura delle proteine, facilitando il legame ai protoni

In breve: cellula tumorale → glicolisi esclusiva → più protoni → proteine secrete maggiormente protonate. La tecnica prevede una biopsia liquida (5 ml di sangue), la successiva eliminazione delle cellule del sangue (globuli rossi e bianchi, piastrine) e la coltura del materiale rimanente per 14 giorni.

Dalle cellule rimanenti, che nel tempo si moltiplicano, si estrae il campione per l’analisi del secretoma: questo verrà analizzato da un dispositivo all’avanguardia facente parte delle nanotecnologie. È stato inoltre confrontato il campione così ottenuto con campioni estratti direttamente dal tessuto tumorale: le componenti sono risultate essenzialmente identiche, convalidando l’ipotesi che anche da piccole quantità di sangue si possa risalire alla presenza di una neoplasia.

Nei 36 soggetti sottoposti allo studio, alcuni dei quali con neoplasia maligna nota ma non trattata e altri sani, è stata ritrovata una corrispondenza del 100% tra aumento protonazione e cancro.

Non solo: di due pazienti con valori intermedi di protonazione ,uno ha poi effettivamente sviluppato un melanoma (tumore maligno della cute).

Tra gli svantaggi di questa tecnica ci sono la laboriosità ed il costo. Inoltre un risultato positivo indica soltanto la presenza di un tumore, ma non il tipo e la localizzazione. Tuttavia, studiando il singolo soggetto è possibile valutare il rischio personale cancerogenico ed eventualmente approfondire con altre tecniche diagnostiche.

Questa interessante metodica può rappresentare un punto di svolta nella diagnosi precoce di cancro.

In fondo basta solo un po’ di sangue!

Emanuele Chiara

La diagnosi di cancro non è mai stata così precoce

Sanjiv Gambhir, direttore del Canary Centre at Stanford for Cancer Early Detection

Un gruppo di ricercatori della Stanford University School of Medicine ha messo a punto un nuovo metodo per diagnosticare precocemente il cancroLo studio è stato pubblicato il 18 marzo su Nature Biotechnology e vede tra i suoi autori principali Sanjiv “Sam” Gambhir, direttore del Canary Centre at Stanford for Cancer Early Detection, e Amin Aalipour, uno specializzando. 

“Abbiamo seguito la diagnosi precoce del cancro per anni, ma questa volta ci siamo arrivati da un’altra angolazione, ha annunciato Sam Gambhir. E forse, in un terreno già molto battuto ma ancora arduo, è questo il segreto, cambiare prospettiva. 

L’arma migliore che ad oggi la medicina offre per la cura dei tumori è la diagnosi precoce. Basti pensare a come un frequentissimo cancro al seno al primo stadio assicuri una sopravvivenza a 5 anni di oltre il 95%. Lo stesso tumore, diagnosticato al quarto stadio, abbassa l’aspettativa al 5%. Da qui l’importanza della prevenzione e dei controlli di routine, e di pari passo la necessità di strumenti sempre più precisi e complessi.

La ricerca ha fatto innumerevoli passi in avanti in quest’ambito, ma probabilmente non saranno mai abbastanza. Per la diagnosi di tumore, accanto ai mezzi radiologici (TC, PET, RMN), vengono ricercati dei biomarcatori tumoralimolecole che sono associate alla presenza di un tumore. Sono esami poco invasivi e possono essere di grande aiuto per il clinico, sia per la diagnosi che per la terapia. Hanno però una specificità ed una sensibilità poco affidabile, per questo necessitano sempre di una convalida con i mezzi tradizionali. Il gruppo di ricercatori guidati da Sam Gambhir ha sperimentato un curioso metodo per incrementare in modo significativo l’efficienza della diagnosi precoce per alcuni fra i tumori più frequenti e temibili per l’uomo: il carcinoma mammario ed il cancro del colon.

Alcuni dei più comuni marker tumorali

La squadra ha giocato sui punti di forza insiti nei macrofagi, cellule del sistema immunitario; molte cellule immunitarie, compresi i macrofagi, cambiano a livello genetico quando si preparano a svolgere compiti immunologici. Alcuni geni si attivano quando un macrofago entra in contatto con l’ambiente tumorale, aiutandolo ad eliminare le cellule morte o anomale. Nello specifico, i macrofagi possiedono due fenotipi: M1, associato all’infiammazione comune (come per una ferita), ed M2, associati ad una neoplasia. 

Quando uno di questi macrofagi incontra il tumore e muta l’aspetto verso un fenotipo M2, si avvia un meccanismo molecolare che porta all’attivazione di vari promotori (il promotore è una sequenza di DNA che innesca l’attivazione genica). Una volta che un promotore viene attivato, il gene viene espresso sotto forma di una molecola.

Nello studio, tramite tecniche di ingegneria genica, si è utilizzato il promoter del gene arginasi-1 come attivatore di un gene diverso dal normale, quello per la luciferasi (molecola luminescente, la stessa che fa brillare le lucciole!). I macrofagi, opportunamente stimolati dal tumore, liberano questa molecola che può essere rintracciata da immagini a bioluminescenza e quantificata nel sangue tramite un semplice prelievo.  

Gambhir e il suo team hanno testato i macrofagi modificati nei topi, scoprendo che potevano rilevare tumori alla mammella di solo 4 millimetri di diametro. In particolare, rilevano: tumori fino a 50 mm³ nel 100% dei casi, tumori tra i 25-50 mm³ nel 85%, tumori sotto i 25 mm³ nel 70%.

Questo metodo di immunodiagnostica ha avuto risultati eccezionali rispetto ad altri metodi convenzionali: il cfDNA (molecole di DNA tumorale liberate nel sangue) raggiunge un significato diagnostico quando il tumore ha un volume di 1500-2000 mm³; una scansione PET è capace di rilevare tumori con un volume minimo di 200 mm³; il CEA (antigene carcino embrionale) è alterato quando il tumore ha già superato i 100 mm³ (e presenta molti limiti di specificità).

Tuttavia non è tutto cancro ciò che luccica! Anche se una fiala di prelievo è fluorescente e si registrano livelli anomali di luciferasi, non può ancora essere posta una diagnosi di certezza. Infatti i macrofagi possono attivare questi geni modificati anche quando stimolati da una manciata di cellule atipiche o da una semplice ferita: si possono avere falsi positivi. 

Gli studiosi pongono come prossimo obbiettivo quello di rendere la metodica più specifica, così da poter eliminare il rischio di avere questi errori e sopravvalutare o sottovalutare la reale patologia. Inoltre il metodo può essere implementato con altre cellule immunitarie, come i linfociti T e B, e con altri stimoli target. L’intenzione è quella di estendere l’utilizzo dello strumento a tumori e patologie diverse. All’orizzonte i ricercatori immaginano di poter rendere questo strumento il più versatile ed economico possibile, così da poter essere utilizzato su larga scala.

Antonio Nuccio

 

Bibliografia: https://www.nature.com/articles/s41587-019-0064-8