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Farmaci agnostici: il futuro dell’oncologia

Recentemente nel campo dell’oncologia sono stati introdotti dei nuovi promettenti farmaci detti “agnostici“. Come funzionano? Qual è la differenza rispetto agli altri farmaci attualmente in uso?

Per poter capire come funzionano, iniziamo col parlare del perché ci si ammala di cancro.

Perché ci si ammala di cancro?

Il cancro è ad oggi una patologia assai diffusa e l’incidenza dei tumori nei decenni è andata aumentando. Ma da cosa nasce un tumore?
I tumori sostanzialmente possono essere definiti come una crescita incontrollata di cellule “impazzite”.
Normalmente, infatti, tutti i nostri tessuti si rinnovano, le cellule vecchie vengono sostituite da cellule nuove. In questo modo il nostro organismo riesce a riparare i vari danni che subisce.

Tuttavia, quando una cellula non riesce più a percepire i segnali di “stop”, continua a dividersi e moltiplicarsi, invadendo i tessuti vicini e lontani. Per quale motivo accade?
Perché ha subito delle mutazioni tali da farle perdere i freni inibitori o potenziarne l’attività moltiplicativa.

Perché avvengono le mutazioni?

Le mutazioni che causano il cancro hanno molteplice origine.

Possono essere congenite, come in varie sindromi caratterizzate da aumentata incidenza di tumori (dovute a mutazioni nelle cellule germinali dei genitori).

Possono essere provocate da cattivi stili di vita, includendo fumo, alcolismo, obesità, sedentarietà, ecc. Tutte condizioni che fanno sì che vengano rilasciate sostanze “velenose” o pro- infiammatorie. Nel tempo, esse danneggeranno le cellule, spingendole a replicarsi di più, con più probabilità di mutare.

Fonte: medimagazine

Possono essere causate da agenti esterni come virus (epatite, HIV, HPV e altri), radiazioni ionizzanti, veleni, pesticidi ecc., che attraverso particolari meccanismi possono danneggiare il DNA della cellula.

Ancora, possono essere casuali, in quanto la massima parte delle nostre cellule si moltiplica ripetutamente nell’arco della nostra vita. Ad ogni moltiplicazione c’è un certo tasso di errore nel copiare il DNA della cellula progenitrice. Questo, moltiplicazione dopo moltiplicazione, può portare ad un accumulo di errori che prima o poi può esitare in cancro.

Aggiungiamo poi che, grazie ai progressi della medicina, la vita media ha subito un’enorme allungamento rispetto al passato (si è passati da un’aspettativa di vita media di 50 anni negli anni ’20, agli attuali 81-85 anni). Più viviamo, più è probabile subire mutazioni per i fattori sopra elencati.

L’oncologia come cura attualmente il cancro?

Il razionale della terapia in oncologia sta nell’eliminare tutta la massa tumorale. Questo lo si può fare con interventi chirurgici, in genere quando il tumore è agli stadi iniziali (per questo è importante la prevenzione, per “prendere un tumore in tempo”), oppure usando radioterapia, chemioterapia e farmaci biologici, insieme alla chirurgia o qualora il tumore sia inoperabile in quanto ha dato metastasi in zone del corpo difficili o impossibili da raggiungere.

Con la chemioterapia si vanno ad usare farmaci che colpiscono tutte le cellule che si moltiplicano velocemente.
Ecco perché si hanno degli effetti collaterali ai capelli, alla pelle, all’intestino e in altre sedi. Infatti, i tumori sono costituiti da cellule impazzite che si moltiplicano in fretta, per cui con questi farmaci si riesce a colpire abbastanza bene un tumore, seppur con i numerosi effetti collaterali.

Fonte immagine: medicina online

L’avvento della genetica, dei supercomputer e l’avanzamento della tecnologia hanno poi portato a creare dei farmaci chiamati “biologici”, in quanto costituiti da molecole in grado di interagire in modo mirato con i recettori e gli enzimi delle cellule tumorali.

Studiando per esempio i tumori del seno, si è visto che molti presentano la mutazione del recettore HER2, per cui per questi tumori si può usare un farmaco specifico che blocchi tale recettore (Trastuzumab), facendo sì che si abbiano meno effetti collaterali al resto del corpo.

Per ogni tumore, inoltre, l’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) redige delle linee guida da seguire (una per ognuno, che sia seno, colon, polmone, prostata, cervice, ovaio ecc.). Sono stilate seguendo le più moderne evidenze scientifiche in ambito internazionale (American Joint Committee on Cancer, PubMed ecc.).

Fonte immagine: AIOM

Se per esempio viene scoperto che per il tumore al colon ad un certo stadio è più efficace la combinazione chemio + farmaco molecolare + intervento, verrà raccomandato di seguire questo protocollo piuttosto che il precedente.

Cosa cambia con i farmaci agnostici?

Finora si è seguito il “modello istologico” nella cura dei tumori, ovvero dopo aver analizzato il tumore al microscopio, si identifica a che tipo di tessuto appartiene e si tratta di conseguenza.
Ma oggi in oncologia sta iniziando a prendere piede il “modello genetico”.

Analizzando infatti dei marker specifici, per ogni mutazione, come ad esempio il deficit di riparazione del mis-match repair DNA (dMMR), l’instabilità dei microsatelliti (MSI-H), l’espressione di molecole come PD-L1, si può capire quale categoria di pazienti risponderà o meno ad esempio all’immunoterapia, indipendentemente dalla sede del tumore.

Ancora, fusioni di geni NTRK1/NTRK2/NTRK3 sono dei grandi esempi di mutazione genetica “driver” (ovvero che dà inizio alla trasformazione tumorale della cellula). Inibendo questi geni, si hanno importanti risposte terapeutiche, indipendentemente dall’età del paziente e dal tumore di origine.

Tra i tanti nuovi farmaci disponibili troviamo ad esempio il Pembrolizumab. È un anticorpo monoclonale capace di bloccare l’azione di PD-L1, molecola attraverso cui i tumori riescono a sfuggire al sistema immunitario.
Questo farmaco si può usare nel tumore del polmone, nei tumori della testa e del collo, nei linfomi di Hodgkin, nel cancro dello stomaco e della cervice. Non importa la sede, ma solo la sovra-espressione del PD-L1, per poter iniziare la terapia.

Fonte immagine: alcase Italia

Ancora, il Larotrectinib, un inibitore delle tropomiosina chinasi TrkA, TrkB e TrkC. Viene usato in tutti i tumori con la fusione dei geni NTRK, tra cui polmone, melanoma, tumori gastrointestinali stromali, colon, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, ecc.
Non importa dove sia il tumore: se tra le sue mutazioni c’è la fusione dei geni NTRK, questa molecola funzionerà.

Conclusioni

I progressi della ricerca hanno portato la medicina a non dare più semplicemente cure uguali per certe malattie. Oggi si parla infatti di “Tailor made medicine” ovvero “medicina cucita sulla persona”.

Sia dal punto di vista biologico che psicologico, le persone, come le loro malattie, per quanto simili, hanno delle piccole differenze. Per curare al meglio ogni individuo è bene andarle a ricercare. In questo modo, si capirà quale sia la terapia migliore per quella malattia, ma soprattutto per quella singola persona.

Roberto Palazzolo

Radiazioni: tra misticismo e realtà

Spesso le parole nucleare o radiazioni ci fanno paura e vengono viste con scetticismo nell’immaginario collettivo. La scienza ci dice tuttavia che sono dei fedeli alleati in molti ambiti. Andiamo a vedere in che modo.

Cos’è una radiazione ionizzante

Benefici delle radiazioni 

Rischi delle radiazioni

Nuove scoperte

Risposta adattativa alle radiazioni 

Conclusioni

Cos’è una radiazione ionizzante

La radiazione ionizzante è un tipo di energia rilasciata dagli atomi che viaggia sotto forma di onde elettromagnetiche (gamma o raggi X) o particelle (neutroni, beta o alfa). La disintegrazione spontanea degli atomi è chiamata radioattività e l’energia in eccesso emessa è una forma di radiazione ionizzante.

Le radiazioni ionizzanti possono essere raggruppate come direttamente ionizzanti o indirettamente ionizzanti.

Qualsiasi particella carica con massa può ionizzare gli atomi direttamente per interazione fondamentale attraverso la forza di Coulomb se trasporta energia cinetica sufficiente. Tali particelle includono nuclei atomici, elettroni, muonipioni carichi, protoni e nuclei carichi energetici privati ​​dei loro elettroni. Quando si muovono a velocità relativistiche (vicino alla velocità della luce) queste particelle hanno energia cinetica sufficiente per essere ionizzanti e danneggiare il DNA.

La radiazione indirettamente ionizzante è elettricamente neutra e non interagisce fortemente con la materia. Quindi, la maggior parte degli effetti di ionizzazione è dovuta alla ionizzazione secondaria, tramite formazione di ROS (Specie Reattive dell’Ossigeno).

Benefici

Grazie alla scoperta delle radiazioni la scienza ha fatto balzi da giganti. Una delle principali applicazioni delle radiazioni è rappresentata dalla diagnostica in ambito medico.

Nel 1895 Wilhelm Conrad Röntgen ha scoperto ed eseguito la prima radiografia della storia, cambiando la medicina in modo radicale. Oggi, infatti,  è indispensabile l’uso delle radiazioni non solo nella diagnosi, ma anche nella cura di molte malattie.

Con la radiografia, ad esempio, risulta possibile lo studio dello scheletro, ma anche dei tessuti molli, sebbene con una proiezione bidimensionale. Con la TC si possono studiare le più disparate lesioni d’organo con delle ricostruzioni tridimensionali. Ancora, sfruttiamo tecniche come la PET che ci permette di valutare il metabolismo delle cellule e quindi di studiare patologie tumorali e infiammatorie.

In ambito non medico le radiazioni hanno svariati utilizzi: dalla Cristallografia a raggi X, che permette di studiare la struttura tridimensionale di ogni molecola a livello atomico, alla sterilizzazione di materiali tramite l’utilizzo di raggi UV o Gamma, a seconda dei vari usi.

Crediti immagine: https://iycr2014.cristallografia.org/

Ancora, è possibile usare le radiazioni di decadimento del Carbonio14 per riuscire a datare l’età di qualunque oggetto. Infatti questo isotopo del Carbonio ha un tempo di dimezzamento 5734 anni, calcolando quanti atomi di esso sono presenti in un oggetto, è possibile definirne la vita.

Rischi

Effetti delle radiazioni sul corpo umano Fonte: concert-h2020.eu

Ma non è tutto oro quel che luccica, infatti ad alte dosi le radiazioni hanno effetti collaterali:

  • Secondo le tabelle dell’Oms, se si viene esposti a 1.000 mSv nell’arco di un’ora si incorre in alterazioni temporanee dell’emoglobina.
  • Quando si sale a 2000-5000 mSv/h si hanno perdita dei capelli, nausea, emorragie, cataratta, danni a: tiroide, midollo osseo, intestino, pelle, organi riproduttivi.
  • Con 4000 mSv/h assorbiti in una settimana si ha la morte nel 50% dei casi, con 6 è morte certa e immediata.

Tuttavia simili livelli di radiazioni sono impossibili da raggiungere in condizioni normali, infatti una radiografia del torace espone a circa 0.7 mSv, mentre una TAC con mezzo di contrasto espone a circa 6-7 mSv.

Livelli di radiazioni in ambito medico – Fonte: UFSP

Nuove scoperte

Attualmente il sistema usato per la radioprotezione si chiama LNT (modello lineare senza soglia) che si basa sostanzialmente sul diminuire le radiazioni alla minima dose necessaria (As Low As Reasonably Achievable). Questo sistema però, si basa non su dati certi ma sulla credenza popolare, dato che quando fu istituito si ignoravano gli effetti delle radiazioni.

Nuovi studi dimostrano come questo concetto limita troppo l’uso delle radiazioni, infatti è stato provato che sotto i 100 mSv all’anno non ci sono effetti collaterali sulla salute, neanche lievi. Anzi, è stato dimostrato da una metanalisi su più di 1 milione di lavoratori a rischio che minime dosi di radiazioni, stimolando i processi di riparazione del DNA, si sono rivelate protettive nei confronti di alcuni tumori solidi.

Differente risposta molecolare ai diversi dosaggi di radiazioni ©Jacopo Burgio

Sempre nello stesso studio hanno analizzato popolazioni che vivono in alcune regioni come Guarapari (Brasile), Kerala (India), Ramsar (Iran) e Yangjiang (Cina), dove la radiazione di fondo naturale (data per lo più dal gas Radon) può raggiungere diverse centinaia di mSv/anno. Inizialmente, i ricercatori si aspettavano di trovare una relazione positiva tra i livelli di radiazioni di fondo e il rischio di malattia. Nella maggior parte di questi studi i ricercatori non hanno riscontrato alcun rischio per la salute, confrontando le popolazioni residenti in aree di radiazioni di fondo di alto livello con quelle residenti in luoghi di radiazioni di fondo di basso livello. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato alcune prove che i livelli di radiazione di fondo naturale sono inversamente correlati con la mortalità per cancro.

Risposta adattativa alle radiazioni

Il nostro organismo, tende ad adattarsi ai vari stimoli esterni.

Una radiazione che va a colpire il DNA o che genera ROS, andrà a stimolare tutti quei processi di riparazione del danno cellulare insiti nel nostro genoma. Si va dalla morte programmata della cellula (apoptosi) all’attivazione delle elicasi e nucleotidasi. Esse andranno ad aprire il DNA tagliando la parte danneggiata, per andarla poi a sostituire con un frammento corretto (Riparazione per escissione di base, Riparazione per escissione di nucleotidi, Mismatch repair, ecc.) generato dalla DNA polimerasi.

Quando questo tipo di risposta adattativa alle radiazioni si attiva, un suo leggero eccesso può essere responsabile di un “plus di riparazione”, andando a riparare altre zone del DNA che magari erano danneggiate per altri motivi. Ecco spiegato il meccanismo attraverso cui minime dosi di radiazione sono protettive nei confronti di diversi tumori solidi.

Effetti fisiologici indotti dalle radiazioni ionizzanti ©Jacopo Burgio

Conclusioni

È chiaro che il modello LNT sia ormai obsoleto, e che, in generale, la concezione del nucleare “cattivo” sia sbagliata,come abbiamo analizzato in altri due precedenti articoli. Le radiazioni ed il nucleare ci proferiranno ulteriori soddisfazioni e opportunità se solo noi saremo capaci di vederli come tali senza pregiudizi. 50 anni fa saremmo morti perché la mancanza della TAC avrebbe fatto sfuggire le giuste diagnosi, oggi questo non accade. Dati gli imprevedibili progressi della scienza un domani, magari cureremo molto più facilmente patologie odierne di difficile gestione. Fidiamoci della Scienza!

Quest’oggi noi riscattiamo il mondo dal misticismo e dalla tirannia e lo accompagniamo in un futuro più radioso di quanto lo si possa immaginare.

 

Gabriele Galletta & Roberto Palazzolo

CRISPR Cas9 è Nobel per la Chimica 2020, cos’è?

l Nobel per la Chimica quest’anno è stato “vinto a parimerito” dalla chimica americana Jennifer A. Doudna e dalla biochimica francese Emmanuelle Charpentier, per lo sviluppo di CRISPR Cas9, una tecnica di editing genomico.

In cosa consiste questa scoperta? 

CRISPR cas9 è un metodo per “tagliare e cucire” il DNA nei punti che si desidera.  

Ha già aiutato molti scienziati nello studio e nella cura di molte patologie, negli OGM e nella ricerca di base. 

In molte malattie infatti, ci sono dei geni che sono difettosi o mancanti, oppure come nel caso dei tumori, mutati. 

Tramite questo ingegnoso sistema è possibile andare a tagliare via il gene difettoso e sostituirlo con una copia sana dello stesso, guarendo in una sola volta e definitivamente una determinata patologia. 

 

 

Ma non esistevano già tecniche di editing genomico?  

Sì, ma non erano sicure. 

L’editing genomico è una particolare tecnica di ingegneria genetica in cui si cancella, aggiunge o modifica, una porzione del DNA di un organismo vivente. 

Sin dagli anni 2000, mappato il DNA, si è pensato che una volta capito quale fosse il gene difettoso in una determinata patologia, sarebbe bastato correggerlo per far guarire il malato dalla patologia stessa: nacque così la Terapia Genica. 

 pensò all’inizio di utilizzare le proprietà di alcuni virus con trascrittasi inversa, capaci di inserirsi nel DNA della cellula infettata e vivere in essa per sempre, come ad esempio fa il virus dell’HIV. Questa tecnica tuttavia presentava degli svantaggi: 

Non si riusciva a controllare dove il pezzo di DNA da voler aggiungere fosse inserito. Questo comportava che se da un lato si potesse curare una patologia genetica, dall’altro se ne sarebbe potuta procurare una nuova, visto che inserendo a casaccio del DNA, esso poteva essere letto scorrettamente o poteva far “sfalsare” il resto del DNA, che venendo letto male, avrebbe comportato la nascita di altre patologie genetiche. 

 

Sarebbe come inserire una frase a caso in un libro, il lettore sarebbe confuso e potrebbe travisare il significato dell’intero paragrafo 

 ZFN e TALENs

Successivamente, sempre prima di CRISPR cas9, vennero utilizzate le tecniche ZFN (Zinc Finger Nucleases) e TALENs (Transcription activator-like effector nucleases). In queste due tecniche, venivano usate delle nucleasi, ovvero specifici enzimi che tagliano il DNA, per tagliare e successivamente inserire il DNA voluto all’interno del genoma dell’organismo. 

Le “dita di zinco” sono delle particolari proteine che abbiamo tutti nelle nostre cellule, che consentono di legare il DNA in specifici punti, si è pensato quindi di modificare queste proteine per realizzare appunto la tecnica ZFN. 

Crediti  immaginenature.com 

 

Mentre per la TALEN ci si è ispirati a delle proteine dette TALprovenienti dalle piante che le usano per difendersi da batteri o altri microorganismi, capaci anch’esse di legare il DNA in specifici punti e quindi tagliarlo. (1)

Crediti immagine: researchgate.net 

Qual era il problema di queste due tecniche?  

Che usavano delle proteine (strutture fatte da amminoacidi) per legare il DNA, che è  fatto di nucleotidi. Questo comportava una certa imprecisione, visto che per quanto specifiche, sequenze di DNA simili a quelle che si volevano modificare potevano essere presenti in altre parti del DNA, andando quindi a ricadere nell’errore di modificare parti non volute del genoma, con tutte le possibili patologie che ne potrebbero derivare nel caso della cura di malattie, o di inefficienza parlando di OGM. 

La svolta di CRISPR Ca9 

Nel 2011, Emanuelle Charpentier, studiando un batterio patogeno per l’uomo, lo Streptococcus Pyogenes, si accorse che questo batterio aveva un’arma per difendersi dai Batteriofagi (virus che attaccano i batteri). 

L’arma in questione era CRISPR. Letteralmente Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeatstraducibile con “brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari” 

In pratica il batterio che era stato attaccato da un virus, ne memorizzava il DNA o RNA, inserendolo poi nel suo Genoma, per far sì che ad una eventuale reinfezione, trascrivendo l’RNA da quelle sequenze che aveva memorizzato tramite CRISPR, poteva produrre delle sequenze di RNA complementari a quelle del virus, bloccandolo e avendo così una sorta di “immunità” ad esso (questo meccanismo è conosciuto come “RNA interference)  (2)

Crediti immagine: researchgate.net 

Non era nuovo questo meccanismo, in quanto fu notato per la prima volta nel 1993 dal biologo marino Francisco Mojica, in una serie di batteri. 

Dove sta quel plus che ha fatto vincere il Nobel alle due scienziate? 

Una scoperta quasi per caso: 

L’intuizione della scienziata Charpentier, sta nel fatto di aver notato che questo meccanismo di difesa non usava proteine, ma RNA e DNA come strumenti principali per riconoscere il DNA, per cui aveva una precisione molto maggiore rispetto a qualunque tecnica di editing genomico fino ad allora conosciuta.  

Così nello stesso anno, ha pensato insieme alla scienziata Jennifer Doudnadi iniziare a lavorare alla riproduzione in laboratorio del sistema CRISPR unito alla proteina (sempre batterica) Cas9, che è una endonucleasi, ovvero un enzima capace di tagliare il DNA. 

Cas9, associata a CRISPR e altre proteine come transcrittasi e transattivasi, sarebbe stata in grado di tagliare uno specifico punto indicato dalla sequenza nucleotidica voluta, per poi inserire, sempre con la stessa precisione, un eventuale pezzo di DNA nel punto desiderato. 

Dal 2012 la tecnica si è sparsa per il mondo ed è stata utilizzata per una miriade di esperimenti, dagli OGM, ai biocarburanti alla cura di tante patologie. 

Il Nobel 

Oggi, a distanza di soli 8 anni (un Nobel può richiedere decine di anni per essere assegnato, ma la loro scoperta è talmente importante da aver impiegato pochissimo tempo per essere riconosciuta), le scienziate Charpentier e Doudna ricevono il più ambito dei riconoscimenti scientifici. 

Questa scoperta mostra come oltre allo studio, che alla lunga paga, una buona intuizione ed una vivace creatività sono le armi migliori di uno scienziato. 

Dalla semplice osservazione del sistema immunitario di un batterio, le scienziate sono riuscite a ricavare un potentissimo strumento che aiuterà l’umanità negli anni a venire, in innumerevoli campi tecnico-scientifici. 

Grande plauso quindi a queste grandi scienziate, che possano continuare a migliorare il mondo grazie ad una delle più preziose e nobili attività umane, la ricerca scientifica, e che questo meritatissimo premio possa essere d’ispirazione per le generazioni odierne e future! 

(1) https://upbiotech.wordpress.com/2019/05/27/lediting-genomico-prima-di-crispr-cas/

(2) https://elifesciences.org/articles/13450

 

Roberto Palazzolo

Diagnosticare patologie analizzando il respiro: realtà e prospettive

L’associazione più immediata che operiamo quando ci viene menzionata la parola “analisi”, in ambito medico, è certamente il prelievo di sangue.

In pochi penseranno che ad essere analizzato possa essere proprio il loro respiro e le molecole che lo compongono, al di fuori ovviamente dell’alcol test.

Eppure, la cosiddetta “breath analysis” è una pratica ormai consolidata nella diagnosi di alcune patologie e nuove e interessanti prospettive si stanno affacciando nella pratica clinica.

Intolleranza al lattosio

Una delle condizioni più frequenti che può giovare di un breath test è sicuramente l’intolleranza al lattosio.

Una quantità standard di lattosio viene ingerita dal soggetto esaminato e successivamente si analizza la concentrazione di idrogeno nell’aria espirata attraverso un apposito strumento. Un eventuale aumento indica infatti la carenza dell’enzima lattasi, che normalmente metabolizza il lattosio: lo zucchero è così preda dei batteri intestinali che lo fermentano con formazione di vari gas, tra i quali, appunto, l’idrogeno.

Gastrite ed Helicobacter pylori

Tale batterio è associato a gastrite, ulcera duodenale, ma anche a cancro gastrico.  La ricerca dei prodotti del metabolismo di questo microrganismo è ormai diventata di routine. Tuttavia, per vedere direttamente H.pylori è necessaria una gastroscopia con biopsia della mucosa gastrica, non esattamente l’esame più comodo per un’analisi iniziale.

Questa volta a essere ingerita è l’urea-C13, ovvero contenente carbonio radioattivo: ciò permette di distinguere l’anidride carbonica (CO2) prodotta dal batterio dalla normale quota eliminata con la respirazione (che non contiene C13). Infatti, il microrganismo produce ureasi, enzima che scinde l’urea in CO2 e ammoniaca.

Nuove prospettive

Ma cosa accade se proviamo a spingerci oltre?

Sebbene le condizioni sopra esposte siano abbastanza frequenti, se precocemente diagnosticate, non comportano particolari problematiche per il paziente (il cancro gastrico si sviluppa a distanza di molti anni).

In altre parole: è possibile diagnosticare patologie gravi quali i tumori esaminando l’aria che espiriamo?

L’intuibile “labilità” di un campione biologico gassoso rispetto a liquidi e solidi (sangue, urine, feci, porzioni di tessuto, ecc.) e la mancanza di tecniche e strumentazioni validate ha fortemente limitato tale pratica.

Eppure c’è chi, come la regione Puglia, decide di investire sulla breath analysis non solo in ambito di ricerca ma anche nella pratica ospedaliera di tutti i giorni.

Dopo una serie di studi sperimentali è da poco stato aperto il Centro regionale di Breath Analysis, all’interno dell’Istituto Tumori di Bari.

L’intento è completare gli studi precedenti sperimentando quotidianamente questa nuova tecnica, grazie allo strumento campionatore Mistral.

In particolare, i tumori presi in esame sono:

  1. Mesotelioma pleurico: neoplasia associata all’esposizione all’asbesto, il cui uso è oggi proibito. Presenta bassissime possibilità terapeutiche e la diagnosi è gravata da procedure molto invasive e difficoltà nel distinguerlo da patologie benigne (più frequenti, sempre asbesto correlate) e altri tumori.
  2. Carcinoma del colon-retto: tra i 3 tumori più frequenti in Italia sia nell’uomo che nella donna. Richiede comunque una colonscopia per la diagnosi.
  3. Carcinoma polmonare: prima causa di morte per tumore, da anni si stanno cercando procedure di screening da usare su ampia scala.

Appare evidente come, in termini di costi e praticità, sia molto più semplice far soffiare una persona dentro un tubicino di metallo, rispetto a proporgli una TC o una colonscopia.

Ma quali sono i presupposti scientifici di tale metodica?

Le cellule tumorali rilasciano numerosi prodotti nel circolo sanguigno.

Parte di essi, i VOCs (composti organici endogeni volatili) raggiungono il polmone per essere poi eliminati attraverso la respirazione. Inoltre, anche sostanze non volatili come le proteine possono essere espulse in particelle di vapore (EBC, aria espirata condensata).

L’immagine, tratta dall’articolo “Exhaled volatile organic compounds in nonrespiratory diseases”, mostra come potenzialmente numerose altre patologie possano correlare con alterazione dei VOCs

Da un lato, il metabolismo aberrante del tumore porta a un’alterazione dei VOCs; dall’altro, le mutazioni genetiche delle cellule neoplastiche comporteranno l’espressione di proteine differenti da quelle normali, ovvero un EBC alterato.

Pertanto, la breath analysis si propone come arma doppiamente efficace, almeno in linea teorica.

Le difficoltà maggiori derivano dalla selezione del tipo e della quantità delle molecole da analizzare: infatti, solo combinazioni di più marcatori sono efficaci nel rivelare il tumore. In più, tale metodica non sostituirebbe le indagini standard, ad oggi considerate irrinunciabili, ma selezionerebbe i soggetti che necessitino realmente di ulteriori esami.

Da non trascurare è la grande potenzialità in termini di diagnosi precoci, che corrispondono a maggiori possibilità terapeutiche e riduzione della mortalità. Da ciò nasce “l’obbligo” per la ricerca di trovare sempre nuove indagini che invoglino i soggetti a sottoporvisi, a maggior ragione se essi sono sani e non avvertono la necessità di essere esaminati.

Nell’attesa che i risultati trovino ulteriori riscontri scientifici, l’iniziativa pugliese rappresenta certamente un passo avanti verso una medicina più smart. Lo studio sistematico su un grande numero di pazienti permetterà di vagliare attentamente la validità di questa interessante e nuova tecnologia.

A trarre vantaggi da approcci sempre più semplici e meno invasivi non sarà soltanto il Sistema Sanitario Nazionale in termini costi e risorse, ma soprattutto il paziente che si vedrà accompagnato, e non più forzato, nelle procedure diagnostiche.

In parole povere: un classico esempio di come prendere due piccioni con una fava.

Emanuele Chiara

 

Bibliografia:

Breath Analysis: A Systematic Review of Volatile Organic Compounds (VOCs) in Diagnostic and Therapeutic Management of Pleural Mesothelioma

Detection of cancer through exhaled breath: a systematic review

È possibile diagnosticare un tumore con un prelievo di sangue?

Una delle maggiori problematiche della medicina moderna è la diagnosi precoce dei tumori maligni: identificarli in uno stadio iniziale corrisponde a dare ottime chance di guarigione al paziente. I metodi oggi a disposizione per ottenere tale scopo sono essenzialmente 2 ed entrambi presentano grossi limiti:

  1. Metodiche di imaging: ecografia, radiografia, TC (ex TAC), risonanza magnetica e altre, che ci permettono di visualizzare strutture all’interno del corpo umano. Tuttavia, neoplasie molto piccole sfuggono costantemente a queste metodiche, nonostante un tumore sia considerato tale già quando composto da poche cellule.
  2. Dosaggio di marcatori tumorali: sostanze che se rilevate su un campione di sangue in quantità elevate indicano la presenza di un tumore. Esempio noto è il PSA (Antigene Prostatico Specifico) per il cancro della prostata. Tuttavia questi markers mancano spesso sia di specificità (ovvero si riscontrano elevati anche in patologie benigne) sia di sensibilità (anche se è presente una neoplasia sono a livelli normali).

Moderna TC

Inoltre, per evitare indagini inutili e costose, l’utilizzo di entrambi deve essere mirato a quei soggetti che seppur sani presentano dei fattori di rischio (condizioni ambientali o ereditarie/familiari) che aumentano la possibilità di sviluppare un cancro.

In altre parole: sarebbe impensabile sottoporre annualmente tutta la popolazione a TC total-body nel tentativo di evidenziare una neoplasia, considerando anche che questa metodica usa radiazioni ionizzanti e quindi è potenzialmente dannosa se usata indiscriminatamente.

Ma veniamo al dunque: è possibile identificare tumori con tecniche non invasive per il paziente e allo stesso tempo efficaci?

Da qualche anno ormai si sta puntando sulla cosiddetta biopsia liquida. Questa tecnica non è altro che un prelievo di sangue, adeguatamente processato in laboratorio. Permette di rilevare molecole rilasciate dal tumore (ccDNA, DNA circolare circolante) e in alcuni casi cellule neoplastiche.

Comporta per il paziente un disagio minimo (per coloro i quali hanno timore del prelievo ancora la scienza non offre molte alternative), se confrontata alla biopsia classica. Questa consiste nel prelevare mediante un ago un campione di tumore, presenta rischio di complicanze e certamente chiunque preferirebbe fare un prelievo sanguigno piuttosto che vedere un ago abbastanza lungo bucare la propria pelle.

Se fino ad ora vi è sembrata una metodica promettente, è inutile sottolineare che -come tutte le cose belle- presenta notevoli difficoltà (soprattutto tecniche). Pertanto ad oggi più che per la diagnosi è usata per monitorare i pazienti con una neoplasia già nota, evitando l’esecuzione di più biopsie invasive.

Ma come è possibile isolare componenti del tumore in mezzo a tutte le altre cellule del sangue?

E se in quel campione specifico non fossero presenti?

A questi problemi ha provato a dare delle risposte il team di ricerca italiano dell’Università degli studi di Catanzaro, guidato dalla dottoressa Malara, in uno studio pubblicato su Nature (sezione oncologia di precisione) nel novembre 2018. Lo studio si concentra non sulla rilevazione di cellule o ccDNA, ma ha un approccio totalmente nuovo: la valutazione delle modificazioni del secretoma. Sicuramente ognuno di voi avrà sentito parlare di genoma, l’insieme di tutti geni presenti nel nostro DNA. Il secretoma non è altro che l’insieme di tutte le proteine secrete, ovvero immesse nei liquidi al di fuori delle cellule, dalle cellule stesse. In particolare, in caso di neoplasia è stato riscontrato un aumento della protonazione, ovvero della quantità di protoni legati a tali proteine.

Questa variazione è spiegata dalla predilezione delle cellule neoplastiche per la glicolisi , via metabolica che ha come risultato:

  1. La produzione di sostanze che rilasciano protoni che quindi si legheranno alle proteine secrete.
  2. La produzione di sostanze che alterano la struttura delle proteine, facilitando il legame ai protoni

In breve: cellula tumorale → glicolisi esclusiva → più protoni → proteine secrete maggiormente protonate. La tecnica prevede una biopsia liquida (5 ml di sangue), la successiva eliminazione delle cellule del sangue (globuli rossi e bianchi, piastrine) e la coltura del materiale rimanente per 14 giorni.

Dalle cellule rimanenti, che nel tempo si moltiplicano, si estrae il campione per l’analisi del secretoma: questo verrà analizzato da un dispositivo all’avanguardia facente parte delle nanotecnologie. È stato inoltre confrontato il campione così ottenuto con campioni estratti direttamente dal tessuto tumorale: le componenti sono risultate essenzialmente identiche, convalidando l’ipotesi che anche da piccole quantità di sangue si possa risalire alla presenza di una neoplasia.

Nei 36 soggetti sottoposti allo studio, alcuni dei quali con neoplasia maligna nota ma non trattata e altri sani, è stata ritrovata una corrispondenza del 100% tra aumento protonazione e cancro.

Non solo: di due pazienti con valori intermedi di protonazione ,uno ha poi effettivamente sviluppato un melanoma (tumore maligno della cute).

Tra gli svantaggi di questa tecnica ci sono la laboriosità ed il costo. Inoltre un risultato positivo indica soltanto la presenza di un tumore, ma non il tipo e la localizzazione. Tuttavia, studiando il singolo soggetto è possibile valutare il rischio personale cancerogenico ed eventualmente approfondire con altre tecniche diagnostiche.

Questa interessante metodica può rappresentare un punto di svolta nella diagnosi precoce di cancro.

In fondo basta solo un po’ di sangue!

Emanuele Chiara

Tumori: è possibile farli “morire di fame”?

La ricerca percorre ogni giorno strategie diverse nel tentativo di sconfiggere il cancro. Un passo in avanti molto promettente è emerso da un ragionamento tanto intuitivo quanto efficace: perché non sfruttare il modo in cui il tumore si nutre per combatterlo? 

Sebbene esistano innumerevoli tipologie di tumori, esistono caratteristiche ben definite che le accomunano. 

Tali caratteristiche permettono la cosiddetta progressione tumorale. Il tumore riesce nel tempo a diventare più invasivo, resistente sia al sistema immunitario che alle terapie, acquisendo sempre maggiore malignità. Ciò è permesso dalla eterogeneità delle cellule tumorali che mutano continuamente, per cui anche se molte cellule effettivamente non sopravvivono, altre sfuggono a ogni controllo e continuano a moltiplicarsi. Ma svolgono un ruolo centrale anche particolari alterazioni metaboliche. 

Già nel 1924 Otto Heinrich Warburgpremio Nobel nel 1931, postulò la cosiddetta ipotesi di WarburgDi norma, in base alla disponibilità di ossigeno, le cellule sfruttano due vie metaboliche per tratte energia: in condizioni di aerobiosi prediligono la fosforilazione ossidativa; in condizioni di anaerobiosi sono costrette a ricorrere alla glicolisi e alla fermentazione lattica. Secondo l’effetto Warburg, caratteristica chiave della cellula tumorale è quella di prediligere la glicolisi aerobia 

Sono state avanzate due spiegazioni per tale comportamento: 

  • Man mano che il tumore cresce, in stadi precoci in cui si ha scarsa vascolarizzazione, le cellule tumorali si trovano in condizioni più o meno gravi di ipossia, per cui sopravvivono le cellule che prediligono la glicolisi; tali modifiche diventerebbero permanenti anche ristabilendo la normossia. 
  • Un’ipotesi più recente si basa sull’idea che la cellula tumorale ha come unico scopo quello di moltiplicarsi, e per farlo deve sintetizzare DNA, RNA, organelli cellulari, per cui necessita non solo di energia, ma di intermedi del metabolismo da cui ottenere lipidi, proteine e acidi nucleici. La glicolisi, pur fornendo meno energia (sotto forma di molecole di ATP) rispetto alla fosforilazione ossidativa, fornisce gli intermedi necessari alla sintesi di tutti i componenti cellulari. 

Quindi la cellula tumorale, sebbene possa attuare anche la fosforilazione ossidativa, è strettamente dipendente dal glucosio. 

Proprio su queste caratteristiche peculiari delle cellule tumorali si è concentrata la ricerca pubblicata sulla prestigiosa rivista Cancer Cell, coordinata da Saverio Minuccidirettore del Programma Nuovi Farmaci dell’Istituto Europeo di Oncologia, e sostenuta dalla Fondazione AIRC. 

Era già noto che la restrizione calorica e il cosiddetto intermittent fasting, ovvero il digiuno intermittente, fossero degli approcci utili per contrastare la crescita tumorale e per incrementare l’efficacia dei trattamenti chemioterapici.
Tuttavia, la restrizione calorica causa spesso eccessiva perdita di peso, nausea, disordini della riparazione delle ferite e del sistema immunitario; mentre l’intermittent fasting non ha particolari effetti collaterali e anzi, protegge da alcuni effetti tossici dei chemioterapici. 
Inoltre, il metabolismo energetico delle cellule tumorali può essere bersagliato tramite la metformina, farmaco diffusamente utilizzato nel trattamento del diabete di tipo 2: essa contrasta e rallenta la fosforilazione ossidativa, deviando l’utilizzo del glucosio verso la glicolisi.  

Basandosi su ciò, i ricercatori hanno architettato un esperimento su topi, nei quali sono state impiantate cellule di melanoma prelevate da pazienti, suddividendo diversi gruppi: 

  • Due gruppi di topi non sono stati sottoposti a restrizioni alimentari; di questi, uno è stato sottoposto a trattamento con metformina. 
  • Tre gruppi sono stati sottoposti a intermittent fasting, con periodi di digiuno di 24 ore; di questi, due gruppi sono stati trattati con metformina, di cui uno nei periodi di digiuno, l’altro nei periodi di alimentazione. 

Tale organizzazione ha permesso di valutare l’efficacia dei trattamenti combinati, anche con tempistiche diverse. Il tutto paragonato a topi “controllo” sottoposti a trattamento singolo o non trattati. 

Il digiuno intermittente è risultato efficace nel ridurre i livelli di glucosio a livello del tumore, a conferma di precedenti studi; la metformina, da sola, non ha mostrato effetti rilevanti. 
Il risultato più importante è stata la grave compromissione della crescita tumorale nei topi soggetti a entrambi i trattamenti, indicativa dell’effetto anti-proliferativo della metformina, specialmente se somministrata durante i periodi di ipoglicemia. 

Ulteriori studi su colture cellulari hanno spiegato che sono proprio i bassi livelli di glucosio a sensibilizzare le cellule all’azione citotossica della metformina, da cui l’efficacia del loro sinergismo. Intuitivamente si comprende che, riducendo i livelli di glucosio, la cellula tumorale si trovi costretta a deviare dalla glicolisi verso la fosforilazione ossidativa, e poiché la metformina antagonizza proprio tale via metabolica l’ipoglicemia è una premessa fondamentale per renderla efficace. In sostanza, in condizioni di ipoglicemia la metformina attiva un complesso meccanismo intracellulare che sfocia nell’apoptosi o morte programmata della cellula tumorale. 
Di seguito i dettagli molecolari per gli interessati. 

 

Per comprendere quali fossero gli attori molecolari in gioco, i ricercatori hanno inibito diversi enzimi studiando le conseguenti risposte cellulari. L’enzima chiave si è rivelato essere la glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK3β) che, se inibita, rendeva le cellule resistenti al trattamento. È stato ipotizzato che la combinazione di basso glucosio e metformina fosse responsabile della mancata fosforilazione di questo enzima, con la sua conseguente iperattivazione.  

La GSK3β è coinvolta nella regolazione della sintesi proteica, della proliferazione e differenziazione cellulare e dell’apoptosi. La sua iperattivazione porta all’incremento della degradazione di MCL-1, una proteina anti-apoptotica; quindi nel complesso viene favorita l’apoptosi. 

Inoltre, gli studiosi hanno identificato la proteina responsabile della defosforilazione e quindi attivazione della GSK3β: si tratta di PP2A, una fosfatasi, la cui assenza, così come l’inibizione della GSK3β, rende le cellule resistenti al trattamento. I bassi livelli di glucosio incrementano l’attività di PP2A influenzandone una subunità regolatoria. Inoltre, PP2A è inibita dalla proteina CIP2A: quest’ultima è il bersaglio della metformina, che ne riduce i livelli aumentandone la degradazione. 

Quindi la combinazione di bassi livelli di glucosio e metformina permette sinergicamente l’attivazione di PP2A, che attiva GSK3β, la quale riduce i livelli di MCL-1 portando alla morte della cellula. Tutto questo è stato infine confermato non più su colture in vitro ma sui topi in vivo. 

Tali risultati sono estremamente promettenti, ma rimangono incognite l’efficacia sull’uomo e l’entità reale della riduzione della crescita del tumore. 
Inoltre, esistono tumori in cui i componenti dell’asse molecolare PP2A-GSK3β-MCL-1 o altre proteine che con essi interagiscono sono alterati, determinando una probabile insensibilità al trattamento: in pratica, non tutti i pazienti rispondono alla metformina. 

In ogni caso, afferma Minucci: “Siamo nelle condizioni di avviare immediatamente studi clinici, e questo passaggio così rapido è molto raro nel passaggio dalla ricerca di base alla clinica, ed è per noi motivo di grande soddisfazione e di aspettativa per gli sviluppi futuri”. 

Non resta che attendere, con orgoglio del forte contributo italiano, gli sviluppi di una ricerca che fa davvero ben sperare.  

Davide Arrigo

 

Bibliografia:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610819301527?via%3Dihub 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5095922/
 

Cellulari e cancro: verità o speculazione?

Tra articoli speculativi e dati scientifici sfuggenti, cerchiamo di fare chiarezza. 

È una questione estremamente attuale. Basti pensare al caso di Roberto Romeo, tecnico di un’azienda di telefonia italiana, al quale è stata riconosciuta dal Tribunale di Ivrea una rendita vitalizia da malattia professionale in seguito allo sviluppo di un neurinoma benigno del nervo acustico.
Il giudice ha infatti riconosciuto un nesso causale tra l’utilizzo prolungato del cellulare per lavoro e lo sviluppo del tumore, sulla base di una perizia che ha evidenziato un rischio di insorgenza di tale tumore più che raddoppiato negli utilizzatori di cellulari per circa 10 anni, anche per soli 16-32 minuti al giorno. E a questo processo ne sono seguiti altri analoghi, come quello di Alessandro Maurri a Firenze, conclusosi anch’esso con un’indennizzo di invalidità.

Se più tribunali hanno emesso sentenze del genere, non può trattarsi solo di semplici ipotesi o pressione mediatica. Quali sono dunque le evidenze scientifiche emerse?

Sta crescendo esponenzialmente il numero di studi condotti per chiarire il legame tra l’esposizione a RFR (radiazioni a radiofrequenze) emesse dai telefoni cellulari e i tumori.

Di recente si è conclusa una delle più importanti ricerche in merito, condotta dal National Toxicology Program (NTP), ramo di ricerca del National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), istituto statunitense per la salute ambientale.
La ricerca ha usato come cavie 3 mila tra topi e ratti, è costata 30 milioni di dollari ed è durata oltre 10 anni. 

Il NTP, in collaborazione con istituti specializzati, ha stabilito il grado e le modalità ottimali di esposizione dei topi e ratti per simulare al meglio le condizioni alle quali siamo esposti.
Gli animali sono stati sottoposti a esposizione a RFR in modo intermittente, per intervalli di 10 minuti e pause della stessa durata, per 9 ore al giorno in totale. I livelli di RFR sono stati stabiliti in base al peso corporeo: da 1.5 a 6 Watt per chilogrammo nei ratti e da 2.5 a 10 Watt per chilogrammo nei topi.

Il tutto è avvenuto in delle particolari camere, costruite dal NIST e dalla IT’IS Foundation, importanti istituti di tecnologia, ideate appositamente per controllare in modo estremamente preciso il tasso di assorbimento specifico (SAR) delle radiazioni.

Gli studi sono stati condotti in più fasi: 

  • Esposizioni a breve termine, che hanno rivelato incrementi più o meno rilevanti della temperatura corporea.
  • Esposizioni a lungo termine per 28 giorni e per 2 anni, che hanno dato informazioni più rilevanti.

Le conclusioni dei ricercatori sono state alquanto controverse per decine di patologie; tuttavia alcuni dati importanti emergono dalle analisi statistiche:

  • Una riduzione del peso dei neonati partoriti da animali esposti.
  • L’incidenza incrementata tra il 2 e il 3 per cento dei gliomi maligni del cervello.
  • L’aumento tra il 5 e il 7 per cento di schwannomi maligni del cuore.
  • Un lieve ma statisticamente significativo incremento di feocromocitomi, tumori delle ghiandole surrenali.

Si tratta del primo studio che correla fortemente l’insorgenza di neoplasie con l’esposizione a RFR tipiche dei telefoni cellulari.
Inoltre i tumori al cuore e al cervello statisticamente incrementati somigliano per tipologia al neurinoma (o schwannoma) del nervo acustico. A tal proposito bisogna menzionare lo studio “Interphone”, condotto dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro, che analizzando 5000 soggetti in 13 Paesi ha evidenziato come il rischio di neurinomi dell’acustico negli utilizzatori assidui di cellulari sia aumentato del 10%.
Tali risultati sono quindi in accordo con gli studi epidemiologici più recenti condotti sull’uomo.

Tuttavia, prima di lanciarsi in allarmismi, bisogna valutare i limiti della ricerca del NTP:

  • Gli animali sono stati esposti alle RFR su tutta la superficie corporea con la stessa intensità, mentre l’uomo è esposto più intensamente in punti precisi.
  • I livelli e i tempi di esposizione sono stati proporzionalmente maggiori di quelli a cui siamo soggetti giornalmente.
  • Gli animali colpiti sono stati soprattutto i ratti rispetto ai topi, di cui prevalentemente i maschi rispetto alle femmine; le ragioni di questa sproporzione non sono del tutto chiare.

Inoltre le RFR in esame corrispondono a emissioni utilizzate fino alle tecnologie 2G e 3G; questi tipi di RFR vengono ormai emesse solo durante le chiamate o l’invio di messaggi, ovvero per una piccola parte dell’utilizzo dei dispositivi cellulari. Le attuali reti 4G, 4G-LTE, Wi-Fi e 5G (in arrivo nel 2020), utilizzano emissioni troppo diverse per essere incluse nello studio, e si presume siano meno penetranti delle precedenti. 

Questi limiti non rendono meno affidabile lo studio, specialmente per le persone esposte per molti anni alle RFR di vecchi cellulari, ma mettono in evidenza la necessità di studi più approfonditi.
Nel frattempo l’AIRC, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, e l’AIOM, Associazione Italiana di Oncologia Medica, negano qualsivoglia nesso causale diretto, sottolineando la difficoltà di affidarsi alle statistiche degli studi condotti sull’uomo, date le numerose variabili confondenti, quali stile di vita e luogo di abitazione, e le modalità delle ricerche, spesso retrospettive e basate su questionari.

Malgrado le insufficienti certezze scientifiche, c’è tuttavia un accordo unanime della comunità scientifica nel consigliare di limitare l’utilizzo del cellulare, di non tenerlo accanto durante la notte, né in tasca (per problemi verificati di fertilità maschile), nonché di utilizzare auricolari durante le telefonate così da aumentare le distanze (anche soli 5 centimetri di distanza possono ridurre l’esposizione a RFR di 25 volte!).

Per concludere, in attesa dei risultati di nuovi studi già programmati e in atto, nella bilancia tra rischi e attenuanti c’è un equilibrio precario che attende ancora di essere perturbato.
Nel mentre, adottare semplici misure preventive non può che far bene.

Davide Arrigo

 

Fonti:

https://ntp.niehs.nih.gov/results/areas/cellphones/index.html
https://www.niehs.nih.gov/news/newsroom/releases/2018/november9/index.cfm
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/bem.22116
https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2018/02/01/055699.full.pdf

Immunoterapia: la nuova frontiera contro il cancro

Cosa si intende per tumore? Se cerchiamo in un qualsiasi dizionario troveremo la classica definizione: processo morboso di un organo caratterizzato da un aumento del suo volume. Ma questo non ci basta; infatti, una neoplasia è caratterizzata dall’aberrante ed eccessiva crescita delle cellule che compongono un tessuto e può avere una natura benigna o maligna. In quest’ultimo caso viene anche definita cancro, proprio per le sue proprietà infiltrative ed invasive dei tessuti limitrofi ma anche distanti, ed in questo caso parliamo di metastasi.

Le patologie neoplastiche sono tristemente note per la loro aggressività e soprattutto per le difficoltà che incontra la terapia nel combatterle. Chemioterapia e radioterapia, insieme all’approccio chirurgico sono le metodiche utilizzate nella maggior parte dei casi, ma non sono scevre di effetti collaterali.

Numerosi studi, però, stanno rivoluzionando la prognosi delle malattie neoplastiche. È stato dimostrato che i tumori hanno uno stretto rapporto con il sistema immunitario, il quale è in grado di condizionare la crescita e la malignità delle neoplasie.

Purtroppo, le cellule tumorali sono in grado di sopprimere la risposta immunitaria, causando lo “spegnimento” dei linfociti, fondamentali difensori del corpo umano.

I linfociti sono cellule del sistema immunitario in grado, attraverso vari meccanismi, di sconfiggere patogeni e garantire un corretto equilibrio tra tutte le cellule del nostro organismo. Essi hanno anche il compito di riconoscere ed eliminare cellule che hanno subito delle alterazioni, evitando la nascita di un tumore. Questo sistema di vigilanza, però, può essere eluso ed è uno dei tanti meccanismi che utilizzano le cellule neoplastiche per la loro sopravvivenza.


Abbiamo detto, quindi, che le cellule tumorali sono in grado di sp
egnere il sistema immunitario, evitando che quest’ultimo le attacchi. È possibile evitare ciò?

Proprio quest’anno il premio Nobel per la medicina è stato assegnato a due ricercatori impegnati nello studio dell’immunoterapia anticancro: James P. Allison e Tasuku Honjo. Entrambi hanno cercato di chiarire quali fossero i freni del sistema immunitario attivati dal cancro. Ci sono riusciti, individuando numerose proteine espresse sia dalle cellule tumorali che dai linfociti T che, se attivate, possono rendere anergiche le cellule immunitarie. Dette proteine vengono definitecheckpoint immunitari”, ovvero tappe fondamentali della regolazione della tolleranza immunologica. In poche parole servono per distinguere una cellula propria (self) da una estranea (non self).

Alcune delle proteine “freno” implicate nella inibizione della risposta immunitaria.

Andando avanti si sono chiesti se fosse possibile inattivare queste proteine, facilitando l’azione dei linfociti. Cio è possibile grazie all’uso degli anticorpi monoclonali.

Ma cosa sono gli anticorpi? Sono proteine adibite a varie funzioni di difesa, capaci di legare degli antigeni, cioè determinate porzioni di un agente estraneo presente nell’ospite.

Rappresentazione schematica della struttura di un anticorpo.

Se gli anticorpi vengono prodotti naturalmente dal nostro organismo, invece, gli anticorpi monoclonali vengono sintetizzati in laboratorio grazie all’ingegneria genetica, in particolare sfruttando la tecnica dell’ibridoma.

Utilizzando degli anticorpi monoclonali diretti contro le proteine “freno” la loro azione viene annullata, causando l’eliminazione da parte dei linfociti T delle cellule neoplastiche.

Ed è questo lo scopo dell’immunoterapia: potenziare il sistema immunitario dell’ospite affinché possa combattere il tumore in maniera mirata e precisa.

I risultati sono notevoli; nella maggior parte degli studi clinici i pazienti vedono un miglioramento della loro patologia, con effetti positivi maggiori soprattutto in soggetti affetti da tumori immunogenici, ovvero quelli che più facilmente evocano una risposta immunitaria. Tra questi possiamo citare il melanoma, una neoplasia molto aggressiva che origina dalla cute.

Ma l’immunoterapia offre altre opzioni; gli anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per veicolare farmaci, tossine o isotopi radioattivi capaci sconfiggere le cellule neoplastiche. In questo modo, la molecola trasportata dall’anticorpo riesce ad uccidere in maniera specifica le cellule tumorali alle quali si lega.

Un’altra applicazione dell’immunoterapia anticancro è quella della immunizzazione attiva. Essa consiste nel somministrare al paziente degli antigeni tumorali, in modo da sensibilizzare il sistema immunitario verso determinate caratteristiche del tumore. Ciò porterebbe alla regressione del cancro, in quanto i linfociti T, riconoscendo le cellule tumorali sarebbero in grado di ucciderle.

Se tali intuizioni fossero corrette si assisterebbe alla nascita di veri e proprio vaccini anticancro.

Uno studio ha dimostrato che solo il 20% dei pazienti affetti da melanoma maligno presenta una regressione del tumore. I motivi ancora non si conoscono ma numerosi ricercatori si muovono in questa direzione.

Per quanto riguarda i nuovi farmaci antitumorali ne esistono vari, ed ognuno è specifico nella sua funzione. Si tratta di anticorpi monoclonali diretti verso precisi bersagli proteici (tra i quali i già citati “freni del sistema immunitario“). Trastuzumab, ad esempio, viene utilizzato nel cancro della mammella; Nivolumab, anticorpo monoclonale che inibisce il checkpoint immunitario PD1, viene usato nel trattamento del melanoma maligno.

Meccanismo d’azione di Trastuzumab

Se da un lato, però, l’immunoterapia presenta una notevole quantità di aspetti positivi (bassa tossicità dei farmaci, maggiore efficacia…) dall’altro i costi elevati sono un vero e proprio peso che grava sulla sanità pubblica. 

Di certo viviamo in un epoca in cui la ricerca e la medicina stanno facendo passi da gigante; ma riusciremo mai a parlare del cancro come una malattia rara? Se consideriamo i recenti studi e quelli in corso abbiamo ottime possibilità.

Carlo Giuffrida

Ettore Castronovo: una vita donata alla ricerca

Ettore Castronovo, radiologo e scienziato messinese, è conosciuto per le sue ricerche sull’impiego dei raggi x nella lotta ai tumori.

Primogenito di tre fratelli, nasce a Gesso il 21 gennaio del 1894. Frequenta la facoltà di medicina presso l’università di Roma, ma abbandona gli studi per partire come volontario nella fanteria allo scoppio della prima guerra mondiale.
Nel 1917 completa gli studi di medicina a Padova e dopo essere stato nominato ufficiale medico, parte con le truppe italiane in Francia.
L’anno successivo inizia la sua attività come radiologo presso l’ospedale militare di Messina. La sua permanenza nella città dello Stretto non dura molto, infatti tre anni dopo torna a Padova per lavorare come assistente universitario.
L’anno successivo si stabilisce definitivamente a Messina, dove inizia ad occuparsi di ricerca nel campo della radioterapia oncologica. Dirige per cinque anni il servizio radiologico dell’ospedale Puglisi Allegra ed istituisce il primo laboratorio di Radiodiagnostica e Radioterapia dei tumori della città.
Nel giugno del 1927 ottiene l’incarico della direzione dell’Istituto di Radiologia dell’Università di Messina e nonostante i gravosi impegni accademici, prosegue senza sosta la sua attività di ricerca presso l’ospedale Piemonte. È per lui il periodo più fruttuoso come ricercatore, diviene conosciuto a livello internazionale per le sue pubblicazioni su delle innovative applicazioni della radioterapia nella cura del cancro, campo che a quel tempo era poco sviluppato.

Grazie al grande contributo da lui dato nella ricerca in campo radiologico ed oncologico, dal 1946 al 1950 diviene vicepresidente della Società Italiana di Radiologia Medica e nel 1947 viene nominato presidente della Lega Italiana per la Lotta ai Tumori. In questa prospettiva il professore Castronovo diviene promotore di importanti innovazioni per la realtà oncologica siciliana. Il suo sogno, in occasione della costruzione del Policlinico di Messina è di trasformare l’Ospedale Piemonte in un Istituto oncologico di riferimento per tutta la Sicilia che si occupi sia della cura degli ammalati che della ricerca scientifica.

Nel 1948 a causa della reiterata esposizione alle radiazioni subisce l’amputazione di due dita della mano sinistra. Nonostante l’accaduto, nei successivi 6 anni continua a lavorare senza sosta sia nell’ambito della ricerca che in quello accademico. Le successive esposizioni riducono le sue mani a due monconi piagate :le stesse mani che sono scolpite sulla tomba del professore nel cimitero monumentale di Messina . Due mani di marmo bianco che squarciano un blocco di granito nero, simbolo del lavoro instancabile nella lotta contro il cancro di un uomo straordinario.

Il professore Castronovo si spegne nel 1954 a causa dello stesso male contro il quale aveva lottato per tutta la vita. Il suo operato rimane fonte di ispirazione per tutti i medici messinesi.

Renata Cuzzola