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Giornata delle Malattie Neuromuscolari 2021: novità incoraggianti dalla terapia genica ai farmaci sperimentali

Il 13 marzo 2021, in occasione della Giornata delle Malattie Neuromuscolari 2021, associazioni laiche e scientifiche (AIM e ASNP) hanno portato avanti un progetto volto ad aggiornare un pubblico di ampio respiro, in primis i pazienti e le loro famiglie, ma anche medici e psicologi che si occupano della loro gestione.

I punti salienti:

L’evento live ha visto protagonisti molteplici esperti in materia, che hanno fatto luce su quelle che sono patologie, ereditarie o acquisite, interessanti il motoneurone, il muscolo, la giunzione neuromuscolare o il nervo periferico. Si tratta di forme estremamente eterogenee: alcune di queste sono malattie del motoneurone (come la SLA), altre forme distrofiche e forme infiammatorie.
Comportano disturbi del movimento, paralisi, difficoltà nello svolgere attività fisiologiche come deglutire, camminare correre.
Sebbene siano forme rare, sono da attenzionare in quanto compromettono notevolmente la qualità della vita del soggetto, considerando per di più che le fasce più colpite sono bambini e giovani adulti.

Fonte: https://www.corriere.it/salute/neuroscienze/18_marzo_02/centri-malattie-neuromuscolari-49184256-1e3f-11e8-af9a-2daa4c2d1bbb.shtml

Tutto ha inizio da una corretta diagnosi

Il Professor Carmelo Rodolico ed a seguire la Professoressa Olimpia Musumeci (UOC di Neurologia e Malattie Neuromuscolari) illustrano come eseguire una attenta procedura diagnostica.
Di fondamentale importanza è l’anamnesi, personale e familiare, al fine di individuare altri casi tra parenti prossimi nell’ipotesi di una forma congenita. Altro fattore importante è l’età, in quanto l’orientamento diagnostico sarà diverso a seconda del momento di insorgenza. Saranno poi necessarie determinazioni di laboratorio (CK sieriche e LDH), analisi genetiche nelle forme ereditarie, studi biochimici nelle forme metaboliche e mitocondriali ed elettromiografia. La biopsia muscolare, una volta considerata il gold standard, oggi riveste un ruolo di primo piano nelle malattie da accumulo, infiammatorie e nelle forme genetiche. Infatti, uno stesso gene può essere responsabile di quadri clinici differenti, così come forme cliniche differenti sono associate a mutazioni di geni diversi.
Oggi, l’affinamento della diagnosi è stato possibile grazie a metodiche di sequenziamento dell’esoma che consentono di sequenziare le regioni codificanti del genoma e di identificare tutti i potenziali “geni malattia”. Il limite è la grande mole di dati che si ottiene, pertanto sarà necessaria una scrupolosa cernita per trovare quelle varianti realmente significative.

Nuove speranze dalle terapie innovative e sperimentali

Le novità più recenti riguardo la SMA

L’intervento della Professoressa Messina ha apportato novità circa i risultati delle recenti terapie innovative e sperimentali in ambito di SMA (atrofia muscolare spinale, patologia neuromuscolare caratterizzata da progressiva morte dei motoneuroni).
Un primo studio ha comparato una coorte di 12 pazienti, trattati con terapia genica, con due studi di storia naturale. Ha mostrato un aumento della sopravvivenza accompagnato da un miglioramento funzionale. “Il dato fondamentale – riporta la Prof. Messina – è che due pazienti erano capaci di stare in piedi e camminare autonomamente, mentre solo tre pazienti hanno sviluppato effetti collaterali”. Nel follow-up a 5 anni si è continuato a registrare un aumento della sopravvivenza rispetto all’andamento più aggressivo osservato negli studi di storia naturale.

Altro approccio recente è il Nusinersen, oligonucleotide antisenso che agisce sullo splicing alternativo, determinando una produzione di proteina matura e stabile. Il problema è che va somministrato per via intratecale, cioè all’interno del liquor cefalorachidiano (il fluido presente nel sistema nervoso centrale). Il farmaco è in commercio per tutti i tipi di SMA indipendentemente dall’età. Il primo studio sulla SMA di tipo 1, pubblicato sul “New England Journal of Medicine“, mostrava una migliore sopravvivenza dei bambini trattati. Inoltre il 22% acquisiva il controllo motorio completo del capo, il 18% di sedere autonomamente e l’1% di stare in piedi.

Ultimo approccio innovativo è il Risdiplam. Anch’esso agisce sullo splicing promuovendo la sintesi di una proteina totalmente funzionante. Il farmaco è uno sciroppo e attualmente è previsto un uso compassionevole nelle SMA 1 e 2. In uno studio il 29% dei bambini con SMA 1 era in grado di stare seduto autonomamente per 5 secondi, cosa normalmente impossibile, ed il 95% ha registrato un miglioramento nella capacità di deglutire. Risultati sovrapponibili si sono ottenuti in tutte le fasce di età, non solo nei più piccoli.
Naturalmente, più progredisce la malattia, minori saranno le possibilità di risposta ottimale al trattamento.

Fonte: https://www.stateofmind.it/2018/05/malattie-neuromuscolari-benessere/

L’evoluzione nelle neuropatie disimmuni e genetiche

Altri progressi si hanno in ambito di neuropatie disimmuni, legate ad un’aggressione del sistema immunitario contro antigeni del nervo periferico. La Prof. Mazzeo ha illustrato alcune terapie innovative. “Una terapia ormai consolidata è con immunoglobuline per via endovenosa, anche se, negli ultimi anni, una svolta è stata affiancata dalla somministrazione sottocutanea, che naturalmente garantisce una maggiore adesione del paziente”. Una nuova molecola è l’Efgartigimod, il quale mostra affinità e competitività per il frammento Fc delle immunoglobuline ed è pertanto in grado di ridurre i livelli sierici di IgG (responsabili del danno ai nervi).

Nell’ambito delle neuropatie genetiche, su base ereditaria, una delle più frequenti è la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), caratterizzata da debolezza e atrofia dei muscoli che appaiono come “smagriti”. Recentemente è in corso l’utilizzo del BXT3003, una composizione di sorbitolo, baclofene e naltrexone. Studi animali hanno mostrato che la somministrazione di questo composto determina un miglioramento del danno delle fibre nervose in termini di aumento di calibro e dei processi di mielinizzazione.

Le nuove prospettive nella terapia dell’amiloidosi

Altri sviluppi terapeutici si sono avuti in ambito di amiloidosi, patologia caratterizzata da depositi di proteine anomale (come la transtiretina mutata). La forma che interessa il SNP, oltre alla neuropatia somatica, coinvolge il sistema nervoso autonomico. Ne conseguono pertanto disturbi della sfera sessuale, dell’alvo, per poi dare a breve termine un interessamento di organi nobili.
La conoscenza delle alterazioni molecolari alla base ha permesso di identificare nuove molecole che si sono rivelate efficaci nel trattamento. Tra queste il Tafamidis, stabilizzante della transtiretina che impedisce la formazione di fibrille di amiloide.
Terapie estremamente innovative sono quelle di gene silencing. L’Inotersen è un oligonucleotide antisenso, che agisce sull’RNA mutato e wildtype della proteina, determinando una riduzione dei livelli sierici di transtiretina. Altra molecola che permette di raggiungere lo stesso obiettivo è il Patisiran, che agisce con un meccanismo di RNAi (RNA d’interferenza). Lo studio APOLLO, pubblicato sul “New England Journal of Medicine“, ha dimostrato un netto miglioramento dei pazienti che assumevano il farmaco.

Ecco che, a dispetto della grande eterogeneità delle patologie, la Medicina non si arrende! Ciò che dai più è ritenuto “irrisorio”, in realtà sono piccoli grandi tasselli ritrovati nell’estrema complessità della fisiopatologia umana.

Alessandra Nastasi

Fonti:
Webinar “Giornata delle Malattie Neuromuscolari” 2021
https://www.giornatamalattieneuromuscolari.it/

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